Antibiotikaallergie

Antibiotika gehören zu den weltweit am häufigsten verordneten Pharmaka. Bei diesen erreichte Amoxicillin die Spitzenposition (Angaben der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v.).

Antibiotikallergien werden wie andere Arzneimittelallergien auch, als Reaktionen auf Medikamente definiert, bei denen IgE-oder T-Zell-vermittelte immunologische Mechanismen nachweisbar oder zumindestens sehr wahrscheinlich sind.

Sofortreaktionen: Grundsätzlich können Antibiotika alle allergischen Reaktionstypen auslösen. Am häufigsten sind Sofortreaktionen mit kutaner (Urtikaria/Angioödem) und/oder respiratorischer Symptomatik (Rhinitis, Asthma bronchiale) sowie anaphylaktische Reaktionen. Kenntnis und Management der Antibiotika -Überempfindlichkeiten sind somit von großer klinischer Bedeutung. Bei den ausgelösten kutanen Überempfindlichkeitsreaktionen stehen die Sofortreaktionen auf Betalactam-Antibiotika, auf Sulfonamide und Fluorchinolone im Vordergrund.

 Spätreaktionen: Bei den Spätreaktionen werden versch. Mechanismen unter Beteiligung von T-Zellen (Typ IV-Reaktionen), zytotoxischer T-Zellen und NK-Zellen in Erwägung gezogen. Klinisch imponieren makulo-papulöse Arzneimittelexantheme, schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS).

Nach dem Zeitpunkt des Auftretens:

• Kutane oder respiratorische Sofortreaktionen (Auftreten innerhalb von Minuten oder Stunden; der weitaus häufigste Reaktionstyp )
• Verzögerte Reaktionen (Auftreten innerhalb von > 24 Stunden)

Antibiotika sind die häufige Auslöser einer Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktion bei Erwachsenen und Kindern. Studien zur Inzidenz von Arzneimittelallergien bei hospitalisierten Patienten, identifizierten 30-50% der Fälle, Antibiotika als wahrscheinlich Ursache (Gamboa PM 2009), am häufigsten Penicilline und Cefalosporine der 1./2. Generation.  Beta-Lactame sind für 55-90% aller Antibiotikareaktionen verantwortlich (Tong BY et al. 2011).

Betalactam-Antibiotika haben keine gemeinsame allergene Determinate, obwohl der chemisch-pharmakologische Gruppenname dies suggeriert. So sind allergische Reaktionen auf den Beta-Lactam Ring selten. Meist wird die allergene Komponente durch die Seitenkette definiert. So führen die exakt identischen Seitenketten von Amoxicillin und Cefaxdroxil zu einer hohen Kreuzreaktivität. Dies betrifft auch Ampicillin, Cefalexin und Cefaclor.

Makrolide: Zu der Gruppe der Makrolid-Antibiotika gehören z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Azithromycin und Telithromycin. Allergische Reaktionen sind selten.

Lincosamide: Der einzige verfügbare Vertreter dieser Gruppe ist Clindamycin. Allergische (Spät-) Reaktionen sind nicht selten. Beobachtet werden klassische makulo-papulöse oder pustulöse Exantheme. Seltener sind beugelokalisierte Exantheme (symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema), Erysipel-artige fixe Arzneimittelreaktionen (localized inflamed skin). Spätablesungen von Clindamycin-Intrakutan-/Epikutanteste haben nur eine geringe diagnostische Sensitivität (Klimek L et al 2017). Die Diagnose kann nur über eine orale Provokationstestung gesichert werden.

Sulfonamid-Antibiotika: Diese Medikamentengruppe sind Derivate der Aminobenzolsulfonsäure (Sulfanilsäure). 2 Substanzen sind auf verfügbar:  Sulfadiazin (mit Pyrimethamin gegen Toxoplasmose) und Sulfmethoxazol (mit Trimethoprim = Cotrimoxazol). Bei bis zu 4% der Patienten kommt es zu allergischen UAW (makulo-papulöse und bullöse Exantheme, Hypersensitivitäts-Syndromen, gehäuft bei HIV-Patienten.

Tetracycline: Alle Tetracycline wirken photosensibilisierend. Selten sind makulo-papulöse Exantheme gegen Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin. Am häufigsten werden fixe Arzneimittelreaktionen beobachtet.

Flurochinolone (Gyrasehemmer): Beschrieben sind nach Norfloxazin, Ciprofloxazin, Ofloxacin und Levofloxazin, Anaphylaxie-artige Sofortreaktionen. Die allergene Determinante der komplexen Molekülstrukturen ist unbekannt. Flurochinolone haben histaminliberierende Eigenschaften. Bei schneller Infusionsgeschwindigkeit kann es zu einem generalisierten Flush (red man syndrome) kommen. Ob eine Allergie sich nur auf ein Mitglied oder auf die ganze Gruppe bezieht ist nur über eine orale Provokation zu klären.

Sofortreaktionen: Sorgfältige Anamnese, Hauttestungen, stationäre Placebo-kontrollierte Provokationsverfahren in Notfallbereitschaft, Laboruntersuchungen: die Bestimmung der IgE-Antikörper sind die einzigen relevanten Laboruntersuchungen bei Antibiotikallergien. Es werden kommerziell erhältliche Testformulierungen gegen Penicilloyl G, Penicilloyl V, Ampicilloyl und Amoxicilloyl angeboten, die eine Sensitivität von bis zu 74% erreichen (Torres MJ et al. 2003). Für die Diagnostik von Cefalosporin-iduzierten Allergien stehen nur wenige spezifische Antikörperassays zur Verfügung, z.B. für Cefaclor (Klimek L et al. 2017). Weiterhin sind Intrakutan Testungen sinnvoll: Konzentration 1:10. Mit Tabletten sind Intrakutan Testungen nicht möglich. Sie können nur geprickt werden (Tablette in einem Mörser pulverisieren und mit physiologischer Kochsalzlösung suspendieren).  Der Basophilenaktivierungstest oder der Lymphozytentransformationtest haben nur eine geringe klinische Relevanz. Bei respiratorischen Reaktionen sind auch nasale oder bronchiale Provokationen möglich (Wedi B 2017). Bei schwerer Indexreaktionen ist eine sorgfältige Risikobewertung vorzunehmen. Kreuzreaktionen sind auszuschließen. Alternativ sind Ausweichtestungen zu empfehlen.

Spätreaktionen: Sorgfältige Anamnese, Hautbiopsie, Epikutantestung, stationäre Placebo-kontrollierte Provokationsverfahren (Goldstandard), Laboruntersuchungen (meist nur geringe Relevanz z.B LTT). Alternativ sind Ausweichtestungen zu empfehlen.

Arzneimittelreaktionen gegenüber Antibiotika werden uneinheitlich beschrieben als Überempfindlichkeit, Hypersensitivity, Idiosynkrasie, Intoleranz. International wird am häufigsten der Begriff Überempfindlichkeit oder Hypersensitivity verwendet. Besonders häufig treten Arzneimittelüberempfindlichkeiten zusammen mit Infekten auf, so während einer gleichzeitigen infektiösen Mononukleose (Exanthem des 10.Tages), Zytomegalie und lymphatischen Leukämie (Renn CN et al. 2002). In diesen Konstellationen ist nur bei einem kleinen Teil der Patienten eine „echte“ Antibiotika-Sensibilisierung z.B. gegen Ampicillin nachweisbar.

Bis zu 10% der Gesamtbevölkerung sind der Ansicht, eine Penicillin-Allergie zu haben. Werden diese fraglichen Allergien nachgetestet, so erweisen sich >80% dieser Vermutungen als nicht stichhaltig (Solensky R et al. 2002).

1. Blumenthal KG et al. (2017) Adverse and Hypersensitivity Reactions to Prescription Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents in a Large Health Care System. J Allergy Clin Immunol Pract 5:737-743  
2. Kowalski ML et al. (2011) Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) -classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA (#) and GA2LEN/HANNA*. Allergy 66:818-29. 
3. Gamboa PM (2009) The epidemiology of drug allergy-related consultations in Spanish Allergology services: Alergológica-2005.J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19 Suppl 2:45-50.
4. Klimek L et al. (2017) Die zwei Seiten der „Antibiotikaallergie-Medaille“: eindeutig diagnostizieren oder sicher ausschließen. Allergo J Int 26: 212-218
5. Renn CN et al. (2002) Amoxicillin-induced exanthema in young adults with infectious mononucleosis: demonstration of drug-specific lymphocyte reactivity. Br J Dermatol 147:1166-1170. 
6. Solensky R et al. (2002) Lack of penicillin resensitization in patients with a history of penicillin allergy after receiving repeated penicillin courses. Arch Intern Med 162:822-826.
7. Thong BY et al. (2011) Epidemiology and risk factors for drug allergy. Br J Clin Pharmacol 71:684-700.
8. Torres MJ et al. (2003) Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 58:961-972.1