Autoinflammatorische Syndrome (monogene) Hautveränderungen

Die Begriffe „Autoinflammation“ und "autoinflammatorische Erkrankungen" kurz „AiDs“ existieren seit etwa 25 Jahre und wurden in Abgrenzung  zu den Autoimmunerkrankungen konzipiert. Im Jahr 1997 berichtete das französische Konsortium für Familiäres Mittelmeerfieber (The International FMF Consortium 1997) erstmals über eine monogene Erkrankung, die durch Fieber und Multisystementzündung gekennzeichnet ist, das durch MEFV-Mutationen verursacht wird. Der Begriff „Autoinflammation“ selbst, geht auf das Jahr 1999 und auf McDermott zurück, der Keimbahnmutationen im Tumornekrosefaktor-Rezeptor der Superfamilie 1, dem familiären Fiebersyndrom, TRAPS aufdeckte.

Gruppe entzündlicher, monogener, autoinflammatorischer Erkrankungen mit assoziierter dermatologischer Symptomatik, die nicht-infektiöser, nicht-allergischer, nicht-autoimmunologischer Natur sind. Ergänzt wird diese Defintion durch den Begriff der Autoinflammatorischen Keratinisierungsstörungen (AiKDs).

Monogene autoinflammatorische Erkrankungen mit assoziierter dermatologischer Symptomatik geordnet nach dermatologischer Symptomen

Monogene autoinflammatorische mit makulo-papulöse Exantheme/inflammatorisches Plaques

• FMF (Familiäres mediterranes Fieber/urtikarielle Exantheme) (MEFV-Gen/AR/ Pyrin/GOF-Mutation, Exon 10 des MEFV-Gens)
• TRAPS (TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Fieber-Syndrom/urtikarielle Exantheme) (TNFRSF1A-Gen/ AD/ TNF receptor 1/LOF)
• HIDS/MKD (Hyper-IgD-Syndrom) (MVK-Gen/AR Mevalonate kinase/ LOF)
• HOIL-1-Defizienz-Syndrom (Ubiquinopathie) (RBCK1-Gen/ AR/ HOIL1/ LOF)

Monogene autoinflammatorische mit urtikariellen Exanthemen

• CAPS (Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom) (NLRP3-Gen/ AD NLRP3/Cryopyrin/ GOF)
• NLRP12-AD  (NLRP12-assoziierte systemische autoinflammatorische Erkrankung-syn.:FCAS2 = Kälteindiuziertes autoinflammatorisches Syndrom 2) (NLRP12-Gen/ AD/ Monarch1/ LOF)
• FCAS3 (Kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom 3, familiäres) (PLCG2-Gen/ AD/ PLCγ2/ GOF)
• Muckle-Wells-Syndrom (NLRP3-Gen=CIAS1-Gen/AD /Cryopyrin/ GOF 
• FCAS1 (Familiäres autoinflammtorische Kältesyndrom 1/ CAP ) (NLRP3-Gen)
• FCAS2 (Familiäres autoinflammtorische Kältesyndrom 2) (NLRP12-Gen/Pyrin-ähnliches Protein)
• NLRC4-AD (Familiäres autoinflammtorisches Kältesyndrom 4/ FACS 4) (NLRC4-Gen/ AD/ NLRC4/ GOF)
• Vibratorische Urtikaria (ADGRE2-Gen/AD/ ADGRE2/ LOF)

Pustulöse, pyogene oder sonstige neutrophile monogene autoinflammatorische Dermatosen

• PAPA (PSTPIP1-Gen/ AD/ CD2BP1/ GOF)
• DIRA (Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist-Defizienz-Syndrom) (IL1RN-Gen/ AR/ IL-1 receptor antagonist/ LOF)
• Majeed-Syndrom (LPIN2-Gen/ AR/ Lipin-2/ LOF)
• DITRA (Interleukin-36-Rezeptor-Antagonist-Defizienz-Syndrom; Mutationen in DITRA fiinden sich bei 80% der sporadischen Fälle von Psoriasis pustulosa) (IL36RN-Gen/AR/ IL-36 Rezeptorantagonist/ LOF)
• CARD-14 Psoriasis/CAPE (CARD14-assoziierte papulosquamöse Eruption, wird auch als atypischer juveniler Typ bei der Pityriasis rubra pilaris geführt) (CARD14-Gen/ AD/ CARD14/ GOF)
• PAAND (Pyrin-assoziierte Autoinflammation mit Neutrophiler Dermatose) (MEFV-Gen/ AD/ Pyrin/ GOF)
• SGMRT (Singleton-Merten-Syndrom I u.II)  (IFIH1-Gen und RIGI-Gen/AD Mustererkennungsrezeptoren MDA5 und RIGI/GOF) 
• ADAM17-Defizienz  (ADAM17 spielt eine wichtige Rolle in der Biologie von Interleukin-6, die Mutation des Gens kann geht mit einer Psoriasis pustulosa assoziiert sein) (ADAM17-Gen/AR/ TACE/ LOF)
• AP1S3 (und autoinflammatorische Psoriasis (AP1S3-Gen/AD?/AP1S3/LOF)
• NFKB1-AD (Immundefizienz, Common Variable, 12, mit Autoimmunität; NFKB1-assoziierte sterile familiäre autoinflammatorische nekrotisierende Fasziitis; auch ein Pyoderma gangraenosum kann assoziiert auftreten) (NFKB1-Gen/ AD/ p50/p105/ LOF)
• Proteasom-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom 2 (PRAAS2; Mutation im POMP-Gen. Die Mutationen in POMP führten zu einer gestörten Proteasom-Assemblierung mit verminderten 20S-Proteasom-Spiegeln, vermindertem Einbau von Proteasom-Untereinheiten und vermehrten proteasomalen Vorläuferkomplexen. Die Gesamtproteasomaktivität ist verringert.)

Monogene autoinflammatorische Dermatosen mit Pannikulitiden/subkutane Knotenbildungen

• Blau-Syndrom/Early-onset sarcoidosis (NOD2-Gen/ AD/ NOD2/ GOF)
• CANDLE/PRAAS-Syndrom (perinatal mit roten Plaques, später faziale und generalisierte Lipodystrophie)(PSMB8-Gen/AR/ β5i subunit of the proteasome/ LOF)

• Otulipenia/ORAS (Autoinflammation- Pannikulitis- Dermatose-Syndrom) (OTULIN-Gen/AR/ Otulin, eine Met-1 spezifische Deubiquitinase/LOF)

Monogene autoinflammatorische mit Vaskulitiden/Vaskulopathien

• DADA2 (Deficiency of Adenosine Deaminase 2) (CECR1-Gen/ AR/ ADA2/ LOF)
• SAVI (STING-assoziierte Vaskulopathie) (TMEM173-Gen/ AD/ STING/ GOF)
• Chilblain-Lupus familiärer (TREX1-Gen, SAMHD1-Gen, TMEM173-Gen/ AD/ 3-prime repair exonuclease 1 enzyme – dNTPs- STING/ LOF und GOF)
• AGS (Aicardi-Goutières-Syndrom) (TREX1-Gen, RNASEH2A-Gen, RNASEH2B-Gen, RNASEH2C-Gen und SAMHD1-Gen/ AR/ proteins involved in intracellular degradation or sensing of nucleic acids/ LOF > GOF)
• ADAR1 (Adenosine deaminases acting on RNA /Aicardi-Goutières-Syndrom) (ADAR-Gen und DDX58-Gen/ AD/LOF)

Monogene autoinflammatorische hyperkeratotische Dermatosen

• NAIAD (NLRP1-assoziierte Autoinflammation mit Arthritis und Dyskeratose) (NLRP1-Gen/AR/AD/ NLRP1-Protein/ LOF)

Monogene autoinflammatorische Dermatosen mit Hyperpigmentierungen

• H-Syndrom (Histiozytose-Lymphadenopathie-plus-Syndrom) ( SLC29A3-Gen/ AR/ hENT3/ LOF)

Monogene autoinflammatorische Dermatosen mit Blasenbildungen

• FCAS3 (Familiäres autoinflammtorische Kältesyndrom 3) (PLCG2-Gen/AD)

Monogene autoinflammatorische Erkrankungen mit Aphthen

• HA20 (Ubiquinopathie/Behcet-artiges familiäres autoinflammatorisches Syndrom) (TNFAIP3-Gen/ AD/ A20/ LOF)
• PFIT (Autoinflammatorisches periodisches Fieber, Immunschwäche, und Thrombozytopenie) (WDR1-Gen/ AR/ WD40 repeat protein/ LOF)
• CAIN (CEBPE-assoziierte Autoinflammation und immunologische Beeinträchtigung der Neutrophilen) (CEBPE-Gen/ AR/ CEBPepsilon/ GOF)
• RELA-Haploinsuffizienz-Syndrom (RELA-Gen/ AD/ RelA/ LOF)

Monogene autoinflammatorischen Erkrankungen mit assoziierter dermatologischer Symptomatik geordnet nach Immundefekten 

Inflammasomopathien

1. FMF (Familiäres mediterranes Fieber) (MEFV-Gen/AR/ Pyrin/GOF-Mutation, Exon 10 des MEFV-Gens)
2. TRAPS (TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Fieber-Syndrom) (TNFRSF1A-Gen/ AD/ TNF receptor 1/LOF)
3. HIDS/MKD (Hyper-IgD-Syndrom/makulo-papulöse Exantheme) (MVK-Gen/AR Mevalonate kinase/ LOF)
4. CAPS (Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom) (NLRP3-Gen/ AD NLRP3/Cryopyrin/ GOF)
5. Muckle-Wells-Syndrom (NLRP3-Gen=CIAS1-Gen/AD /Cryopyrin/ GOF 
6. FCAS1 (Familiäres autoinflammtorische Kältesyndrom 1/ CAP ) (NLRP3-Gen)
7. FCAS2 (Familiäres autoinflammtorische Kältesyndrom 2) (NLRP12-Gen/Pyrin-ähnliches Protein)
8. FCAS3 (Familiäres autoinflammtorische Kältesyndrom 3) (PLCG2-Gen/AD) 
9. NLRC4-AD (Familiäres autoinflammtorisches Kältesyndrom 4/ FACS 4) (NLRC4-Gen/ AD/ NLRC4/ GOF)
10. Vibratorische Urtikaria (ADGRE2-Gen/AD/ADGRE2-Protein, epidermaler Wachstumsfaktor/LOF)
11. PAPA (PSTPIP1-Gen/ AD/ CD2BP1/ GOF)
12. DIRA (Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist-Defizienz-Syndrom) (IL1RN-Gen/ AR/ IL-1 receptor antagonist/ LOF)
13. Majeed-Syndrom (LPIN2-Gen/ AR/ Lipin-2/ LOF)
14. PAAND (Pyrin-assoziierte Autoinflammation mit Neutrophiler Dermatose) (MEFV-Gen/ AD/ Pyrin/ GOF)
15. NAIAD (NLRP1-assoziierte Autoinflammation mit Arthritis und Dyskeratose) (NLRP1-Gen/AR/AD/ NLRP1-Protein/ LOF)
16. PFIT (Autoinflammatorisches periodisches Fieber, Immunschwäche, und Thrombozytopenie) (WDR1-Gen/ AR/ WD40 repeat protein/ LOF)
17. CAIN (CEBPE-assoziierte Autoinflammation und immunologische Beeinträchtigung der Neutrophilen) (CEBPE-Gen/ AR/ CEBPepsilon/ GOF)

NF-κB related Erkrankungen

1. Blau-Syndrom/Early-onset sarcoidosis (NOD2-Gen/ AD/ NOD2/ GOF)
2. NLRP12-AD  (NLRP12-assoziierte systemische autoinflammatorische Erkrankung-syn.:FCAS2 = Kälteindiuziertes autoinflammatorisches Syndrom 2) (NLRP12-Gen/ AD/ Monarch1/ LOF)
3. Otulipenia/ORAS (Autoinflammation- Pannikulitis- Dermatose-Syndrom) (OTULIN-Gen/AR/ Otulin, eine Met-1 spezifische Deubiquitinase/LOF)
4. HA20 (Ubiquinopathie - Behcet-artiges familiäres autoinflammatorisches Syndrom) (TNFAIP3-Gen/ AD/ A20/ LOF)
5. HOIL-1-Defizienz-Syndrom (Ubiquinopathie) (RBCK1-Gen/ AR/ HOIL1/ LOF)
6. CARD-14 Psoriasis/CAPE (CARD14-assoziierte papulosquamöse Eruption, wird auch als atypischer juveniler Typ bei der Pityriasis rubra pilaris geführt) (CARD14-Gen/ AD/ CARD14/ GOF)
7. NFKB1-AD (Immundefizienz, Common Variable, 12, mit Autoimmunität; NFKB1-assoziierte sterile familiäre autoinflammatorische nekrotisierende Fasziitis; auch ein Pyoderma gangraenosum kann assoziiert auftreten) (NFKB1-Gen/ AD/ p50/p105/ LOF)
8. RELA Haploinsuffizienz (RELA-Gen/ AD/ RelA/ LOF)
9. ADAM17-Defizienz  (ADAM17 spielt eine wichtige Rolle in der Biologie von Interleukin-6, die Mutation des Gens kann geht mit einer Psoriasis pustulosa assoziiert sein) (ADAM17-Gen/AR/ TACE/ LOF)

Interferonopathien

1. CANDLE/PRAAS-Syndrom (perinatal mit roten Plaques, später faziale und generalisierte Lipodystrophie)(PSMB8-Gen/AR/ β5i subunit of the proteasome/ LOF)
2. SAVI (STING-assoziierte Vaskulopathie) (TMEM173-Gen/ AD/ STING/ GOF)
3. Chilblain-Lupus familiärer (TREX1-Gen, SAMHD1-Gen, TMEM173-Gen/ AD/ 3-prime repair exonuclease 1 enzyme – dNTPs- STING/ LOF und GOF)
4. AGS (Aicardi-Goutières-Syndrom) (TREX1-Gen, RNASEH2A-Gen, RNASEH2B-Gen, RNASEH2C-Gen und SAMHD1-Gen/ AR/ proteins involved in intracellular degradation or sensing of nucleic acids/ LOF > GOF)
5. ADAR1 (Adenosine deaminases acting on RNA /Aicardi-Goutières-Syndrom) (ADAR-Gen und DDX58-Gen/ AD/LOF)
6. SGMRT (Singleton-Merten-Syndrom I u.II)  (IFIH1-Gen und RIGI-Gen/AD Mustererkennungsrezeptoren MDA5 und RIGI/GOF) 

Andere Zytokin-signalisierte Erkrankungen

1. DADA2 (Deficiency of Adenosine Deaminase 2) (CECR1-Gen/ AR/ ADA2/ LOF)
2. DITRA (Interleukin-36-Rezeptor-Antagonist-Defizienz-Syndrom; Mutationen in DITRA fiinden sich bei 80% der sporadischen Fälle von Psoriasis pustulosa) (IL36RN-Gen/AR/ IL-36 Rezeptorantagonist/ LOF)
3. H-Syndrom (Histiozytose-Lymphadenopathie-plus-Syndrom) ( SLC29A3-Gen/ AR/ hENT3/ LOF)
4. FCAS3 (Kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom 3, familiäres) (PLCG2-Gen/ AD/ PLCγ2/ GOF)
5. Vibratorische Urtikaria (ADGRE2-Gen/AD/ ADGRE2/ LOF)
6. AP1S3 (und autoinflammatorische Psoriasis (AP1S3-Gen/AD?/AP1S3/LOF)
7. PAPA-Syndrom (PSTPIP1-Gen/CD2 binding protein1) 
8. Proteasom-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom 2 (PRAAS2; Mutation im POMP-Gen. Die Mutationen in POMP führten zu einer gestörten Proteasom-Assemblierung mit verminderten 20S-Proteasom-Spiegeln, vermindertem Einbau von Proteasom-Untereinheiten und vermehrten proteasomalen Vorläuferkomplexen. Die Gesamtproteasomaktivität ist verringert.)

Klinisch-dermatologisch äußern sich autoinflammatorische Syndrome in der Regel wie folgt (s.unter Einteilung):

• Rezidivierendes Fieber 
• Urtikarielle Exantheme 
• Pustulöse, pyogene oder neutrophilie Exantheme
• Pannikulitiden oder subkutane Knotenbildungen
• Vaskulitiden oder sonstige Vaskulopathien
• Hyperkeratotische Läsionen
• Hyperpigmentierte Läsionen
• Blasenbildende Läsionen
• Aphthöse Läsionen
• unterschiedliche Organmaifeststationen wie Ostitiden, Periostitiden, M. Crohn u.a. 

Initial wurde der Begriff "autoinflammatorische Syndrome" für eine kleine Gruppe monogener familiärer Fiebersyndrome geprägt (s.u. Fiebersyndrome, hereditäre, periodische; s.u. Immundefekte primäre /autoinflammatorische Erkrankungen). Inzwischen ist diesee Bezeichnung um eine größere Gruppe von Ekrankungen erweitert worden. 

1. Braun-Falco M et al. (2011) Hautbeteiligung bei autoinflammatorischen Syndromen. JDDG 9: 232 - 245
2. Figueras-Nart I et al. (2019) Dermatologic and Dermatopathologic Features of Monogenic Autoinflammatory Diseases. Front Immunol 10:2448. 
3. Israeli E (2012) Gulf War syndrome as a part of the autoimmune (autoinflammatory) syndrome induced by adjuvant (ASIA). Lupus 21:190-194.
4. Tufan A et al. (2020) Familial Mediterranean fever, from pathogenesis to treatment: a contemporary review. Turk J Med Sci 50(SI-2):1591-1610.