CEBPE-assoziierte Autoinflammation und immunologische Beeinträchtigung der Neutrophilen

CAIN ist eine autosomal-dominante autoinflammatorische Krankheit die durch Mutationen im CEBPE-Gen verursacht wird, das für den Transkriptionsfaktor C/EBPε kodiert, der das Inflammasom reguliert. CAIN ist durch eine Kombination aus:

• Autoinflammation
• Immundefizienz und
• neutrophiler Dysfunktion

gekennzeichnet.

Das vom CEBPE-Gen kodierte CCAAT-Enhancer-Binding Protein epsilon (C/EBPε) ist ein Transkriptionsfaktor, der an der späten Differenzierung der myeloischen Abstammungslinie und der Zellfunktion beteiligt ist.  Die homozygote Arg219His-Mutation im Transkriptionsfaktor C/EBPε ist ursächlich für eine autoinflammatorische Erkrankung mit gestörter Neutrophilenfunktion. Mutiertes C/EBPε wirkt als Regulator sowohl des Inflammasoms als auch des Interferoms. Die Arg219His-Mutation verursacht eine monogene nicht-kanonische Inflammasomopathie/Immundefizienz. Der zugrundeliegende Pathomechanismus, zu dem auch eine stark dysregulierte Transkription gehört, ist wahrscheinlich nicht einzigartig für C/EBPε.

Beginn während der Adoleszenz; Abheilung in der Regel nach der Menopause.

Das klinische Bild besteht aus periodischen Anfällen von Bauchschmerzen und hohem Fieber über 4-5 Tage alle 2-4 Wochen. Andere Manifestationen während der Anfälle sind orale Ulzera, kutane Abszesse, Pyoderma gangrenosum, intra-abdominale Granulome und Infektionen der oberen Atemwege. Leichte hämorrhagische Diathese mit häufigem Nasenbluten und Hämatomen nach Nadelstichen und chirurgischen Eingriffen beschrieben worden. BSG- Erhöhungen sind häufig.

Dermatologische Manifestationen: Kraterartige Ulzera der Wangenschleimhäute sind die häufigsten mukokutanen Merkmale. Weiterhin finden sich rezidivierende abszedierende Entzündungen an Zunge-, Gesäß sowie eitrige Paronychien, Pyoderma gangrenosum und verzögerte Wundheilungen.

Bei CAIN-Patienten sind die Blockade von IL-1β und Anti-IL-18 potenzielle Therapieabsätze, die bisher jedoch noch nicht getestet wurden (Göös H et al. 2019).

Neben der hier beschriebenen autoinflammatorischen Erkrankung die mit C/EBPε in Verbindung gebracht wird, ist ein autosomal rezessiver neutrophilenspezifischer Granulamangel bekannt, der zu einer schwerwiegenden Beeinträchtigung der Neutrophilenfunktion und früher Sterblichkeit führt (Goos H et al. 2019).

2 pakistanische Mädchen, die von blutsverwandten Eltern geboren wurden, litten an einer schweren AID, die in den ersten Lebenswochen begann. Beide hatten periodische Fieberschübe von 3-7 Tagen Dauer, alle 6-12 Wochen, mit schweren Akutphasenreaktionen: C-reaktives Protein, >270 mg/Liter (Referenzbereich < 20); Serum-Amyloid A, >200 mg/Liter (RR < 10); Leukozytose, 32 × 109/Liter (überwiegend neutrophile Granulozyten); Hyperferritinämie, 82-2.679 µg/ml (RR 11-76); und Thrombozytopenie, 24-90 × 109/Liter; sowie Normalisierung dieser Parameter zwischen den Fieberschüben. Beide hatten schwere rezidivierende orale Entzündungen, die bei Patient IV-2 zu Narbenbildung und erworbener Mikrostomie führten, sowie rezidivierende perianale Ulzerationen. Das genetische Screening auf gängige AIDs (TNFRSF1A, MVK, NLRP3 und MEFV) war negativ. Häufige Infektionen wurden auch schon vor der Immunsuppression beobachtet. Patient IV-1 entwickelte im Alter von 5 Monaten eine Pneumocystis jiroveci-Pneumonie und im Alter von 2 Jahren eine septische Arthritis des Knies durch Staphylococcus aureus. Patient IV-2 entwickelte im Alter von 13 Jahren ein nekrotisierendes Erysipel durch Streptokokken-Pneumonie. Beide entwickelten schwere Entzündungsreaktionen auf (mutmaßliche) virale Infektionen mit mäßiger Thrombozytopenie. Das mittlere Thrombozytenvolumen (MPV) war bei Patientin IV-2 erhöht, während es bei IV-4 im Normalbereich lag.

Das Knochenmarkaspirat von Patientin IV-4 zeigte elektronenmikroskopisch ultrastrukturelle Anomalien der Megakaryozyten. Eine detaillierte immunologische Untersuchung beider Kinder schloss Autoimmunität, häufige primäre Immundefektsyndrome und primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose aus. Bei Patient IV-4 war die Stimulation der T-Zellen mit Phytohämagglutinin (PHA) normal, aber die T-Zellaktivierung als Reaktion auf die Stimulation mit Anti-CD3 war vermindert, was auf einen Defekt der adaptiven Immunität hindeutet. Patient IV-2 hatte eine normale T-Zell-Aktivierung auf PHA, aber eine T-Zell-Aktivierung als Reaktion auf Anti-CD3 wurde nicht dokumentiert. Die neutrophile Atmungsaktivität und die Phagozytose von opsonisierten Escherichia coli (bei IV-4) waren normal.

Beide Kinder sprachen teilweise auf Kortikosteroide und Colchicin an, aber das schlechte Wachstum und die Entzündungsschübe blieben bestehen. Patient IV-2 sprach auf mehrere entzündungshemmende und immunsuppressive Mittel an. Als Reaktion auf Anakinra (2-4 mg/kg s.c. täglich) zeigte sich jedoch eine gewisse vorübergehende steroidsparende Wirkung. Letztendlich konnten die Episoden der Autoinflammation dadurch jedoch nicht unter Kontrolle gebracht werden, und der Patient starb im Alter von 14 Jahren an einer sterilen systemischen Entzündung und Multiorganversagen. Patient IV-4 unterzog sich im Alter von 8 Jahren erfolgreich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) und ist auch 3 Jahre später noch gesund, ohne jegliche Medikamente (s. Göös H et al. 2019).

1. Figueras-Nart I et al. (2019) Dermatologic and Dermatopathologic Features of Monogenic Autoinflammatory Diseases. Front Immunol 10:2448.
2. Göös H et al. (2019) Gain-of-function CEBPE mutation causes noncanonical autoinflammatory inflammasomopathy. J Allergy Clin Immunol 144:1364-1376.
3. Goos H et al. (2019) Gain-of-function CEBPE mutation causes noncanonical autoinflammatory inflammasomopathy. J Allergy Clin Immun 144: 1364-1376
4. Li Y et al. (2022) Pathophysiology, clinical manifestations and current management of IL-1 mediated monogenic systemic autoinflammatory diseases, a literature review. Pediatr Rheumatol Online J 20:90.
5. Murros J et al. (1974) Recurrent attacks of abdominal pain and fever with familial segmentation arrest of granulocytes. Blood 43: 871-874.
6. Repo H et al. (1979) Impaired neutrophil chemotaxis in Pelger-Huet anomaly. Clin Exp Immun 36: 326-333.