Autoinflammation- Pannikulitis- Dermatose-SyndromM79.3

Das Autoinflammation-Pannikulitis- Dermatose-Syndrom ist ein sehr seltenes, genetisch definiertes Krankheitsbild, das bereits in den ersten Lebenswochen manifest, sich durch abnorme Entzündungen im gesamten Körper v.a. des Magen-Darm-Systems, der Gelenke und der Haut gekennzeichnet.

Der Autoinflammation liegt eine homozygote Mutation im OTULIN-Gen (615712) auf Chromosom 5p15 zugrunde.

Erste inflammatorische Anzeichen und Symptome beginnen in der Regel innerhalb der ersten Lebenswochen

Rezidivierende Fieberschüben, Durchfall, schmerzhafte, geschwollene Gelenke, Lymphadenopathie und inflammatorische knotige Hautläsionen. Diese sind bedingt durch schmerzhafte Pannikulitiden.

Einige Patienten leiden unter einer abnormen Verteilung des Fettgewebes (Lipodystrophie). Betroffene Säuglinge haben Wachstumsschwierigkeiten und Gedeihstörungen. Weitere Merkmale können sein: erhöhtes C-reaktives Protein im Serum, Leukozytose und Neutrophilie. Die Patienten weisen keine offensichtliche primäre Immunschwäche auf (Damgaard et al. 2016; Zhou et al. 2016).

Behandlungen mit TNF-alpha-Blockern erweisen sich als effektiv (Aksentijevich I et al. 2017). 

Unbehandelt ist die durch die Inflammation verursachte Schädigung von Körpergewebe und Organen lebensbedrohlich.

Damgaard et al. (2016) beschrieben drei Patienten, zwei Schwestern und ihren Cousin. einem Autoinflammation- Pannikulitis- Dermatose-Syndrom, das bereits kurz nach der Geburt auftrat. Die Kinder zeigten wiederholte Episoden einer systemischen Inflammation mit Durchfall, erhöhtem C-reaktivem Protein im Serum, Leukozytose und Neutrophilie ohne Anzeichen einer Infektion. Alle 3 entwickelten eine rezidivierende, knotige, neutrophile Pannikulitis, rekurrierende Fieberschübe, Gedeihstörungen und schmerzhaft geschwollene Gelenke. Trotz der Behandlung mit Steroiden und anderen immunsuppressiven Mitteln starben die Schwestern im Alter von 16 Monaten und 5 Jahren. Der männliche Patient wurde in der 28. Schwangerschaftswoche geboren und wies wiederholte Episoden erhöhter CRP-Werte, Leukozytose und Neutrophilie auf; im Alter von 8 Wochen entwickelte er eine rezidivierende noduläre Pannikulitis. Die Hautbiopsie zeigte entzündliche Infiltrate aus Lymphozyten und Neutrophilen in der Subkutis, verbunden mit Fettnekrosen. Er wurde mit systemischen Steroiden und einem rekombinanten IL1R-Antagonisten (Anakinra) behandelt, bis er im Alter von 3 Jahren auf einen monoklonalen TNF-alpha-Antikörper (Infliximab) umgestellt wurde. Darunter Rückgang der Symptomatik.

Zhou et al. (2016) beschrieben drei nicht verwandte Familien mit dieser Erkrankung. Patient 1 war der überlebende Mann in der von Damgaard et al. (2016) beschriebenen pakistanischen Familie. Zhou et al. (2016) stellten zusätzliche Merkmale fest, darunter Lipodystrophie und Lymphadenopathie. Im Alter von 11 Jahren lag seine Körpergröße zwischen der 10. und 25. Perzentile. Die anderen beiden Patienten wurden von blutsverwandten türkischen Eltern geboren. Patientin 2 wurde in der 38. Schwangerschaftswoche geboren und wies eine Gedeihstörung auf. Sie hatte im Alter von 4,5 Monaten anhaltendes Fieber. Weiterhin: Lymphadenopathie, Lipodystrophie, Arthritiden, pustulöser, narbiger Hautausschlag. Die Hautbiopsie ergab eine Pannikulitis und eine neutrophile Dermatose. Bei dem 3.Patient stellte sich in den ersten Lebenswochen Fieber sowie ein papulöses schmerzhaftes Exanthem mit schmerzhaften Hautknötchen. Hautbiopsie: ptale Pannikulitis mit Vaskulitis kleiner und mittlerer Blutgefäße. Sie wies Arthralgien und Myalgien sowie Lymphadenopathie und Lipodystrophie auf. Alle 3 Patienten wiesen bei Tests eine angemessene spezifische Antikörperreaktionen auf Impfstoffe auf.

1. Aksentijevich I et al. (2017) NF-κB pathway in autoinflammatory diseases: dysregulation of protein modifications by ubiquitin defines a new category of autoinflammatory diseases. Front Immunol 8:399.

2. Damgaard RB et al. (2016) The deubiquitinase OTULIN is an essential negative regulator of inflammation and autoimmunity. Cell 166: 1215-1230.

3. Hoste E et al. (2021) OTULIN maintains skin homeostasis by controlling keratinocyte death and stem cell identity. Nat Commun 12:5913.

4. Zhou A et al. (2016) Biallelic hypomorphic mutations in a linear deubiquitinase define otulipenia, an early-onset autoinflammatory disease. Proc Nat Acad Sci 113: 10127-10132.