PSTPIP1-Gen

Das PSTPIP1-Gen (PSTPIP1 steht für Proline-Serine-Threonine Phosphatase Interacting Protein 1) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 15q24.3 lokalisiert ist.Das PSTPIP1-Gen kodiert ein Zytoskelettprotein, das in hämopoetischen Geweben stark exprimiert wird.

Das "Prolin-Serin-Threonin-Phosphatase-Interaktionsprotein 1" (PSTPIP1; auch bekannt als CD2BP1) ist ein Zytoskelett-assoziiertes Adaptorprotein, das die T-Zell-Aktivierung,16 die Zytoskelett-Organisation und die IL-1β-Freisetzung moduliert. Heterozygote Mutationen im PSTPIP1-Gen verursachen das dominant vererbte Syndrom der pyogenen Arthritis, Pyoderma gangrenosum und Akne (PAPA) (OMIM #604410). Das PAPA-Syndrom ist eine seltene autosomal-dominante autoinflammatorische Erkrankung, die typischerweise durch die Missense-Mutationen p.A230T (c.688G>A) und p.E250Q (c.748 G>C) in PSTPIP1 verursacht wird. Es wird angenommen, dass die Mutationen, die das PAPA-Syndrom verursachen, die Interaktion von PSTPIP1 mit einem Protein Tyrosin Phophatese (PTP-PEST), einer regulatorischen Phosphatase, stören, was zu einer unkontrollierten Sekretion von IL-1β führt, wahrscheinlich durch Bindung an Pyrin, das bei Patienten mit FMF mutiert ist.

Weiterhin ist das PSTPIP1-Protein beteiligt an der Regulierung des Aktin-Zytoskeletts. Es funktioniert über eine Interaktion mit mehreren verschiedenen Proteinen, die an der Organisation des Zytoskeletts und an Entzündungsprozessen beteiligt sind. So bindet es an den zytoplasmatischen Schwanz von CD2, einem Effektor der T-Zell-Aktivierung und -Adhäsion, wodurch die durch CD2 ausgelöste Adhäsion herunterreguliert wird. Weiterhin interagiert das Protein mit Pyrin, das in Verbindung mit dem Zytoskelett in myeloischen/monozytären Zellen vorkommt und die immunregulatorischen Funktionen moduliert.

Das PSTPIP1-Gen und sein Genprodukt spielen somit eine wesentliche Rolle bei der angeborenen Immunität und der Entzündungsreaktion. 

Pathogene Mutationen im PSTPIP1-Gen werden mit den PSTPIP1-assoziierte autoinflammatorische Erkrankungen (PAIDs), insbesondere mit dem PAPA-Syndrom (pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum und Akne) und dem nahe verwandten PAMI-Syndrom (PSTPIP1- associated myeloid-related proteinemia inflammatory syndrome) in Verbindung gebracht; weiterhin mit dem Pyoderma gangraenosum.

Beim Pyoderma gangraenosum einer chronischen, inflammatorischen Erkrankung treten aberrante Spleißvarianten des PSTPIP1-Transkripts mit Deletionen der Exons 9, 11 und 12 sowie der Exons 9-12 zusammen auf. Die Kombinationen der abweichenden Spleißvarianten führen zu Frame-Shifts und vorzeitigen Stoppcodons, die mit verkürzten Proteinen und Funktionsverlust von PSTPIP1 einhergehen (Nesterovitch AB et al. 2011). Es wird vermutet, dass die krankheitsverursachenden Mutationen die physiologische Signalübertragung beeinträchtigen, die für die Aufrechterhaltung einer adäquaten Entzündungsreaktion erforderlich ist.

1. Boursier G et al. (2021) Phenotypic Associations of PSTPIP1 Sequence Variants in PSTPIP1-Associated Autoinflammatory Diseases. J Invest Dermatol 141:1141-1147.
2. Li YR et al. (2015) Genetic sharing and heritability of paediatric age of onset autoimmune diseases. Nat Commun 6:8442.
3. Nesterovitch AB et al. (2011) Mutations in the PSTPIP1 gene and aberrant splicing variants in patients with pyoderma gangrenosum. Clin Exp Dermatol 36:889-895.
4. Saito N et al. (2018) Novel PSTPIP1 gene mutation in pyoderma gangrenosum, acne and suppurative hidradenitis syndrome. J Dermatol 45:e213-e214.