Fiebersyndrome, hereditäre, periodische (Übersicht)A68.9

Klinisch als auch genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch intermittierende, selbstlimitierende Fieberepisoden mit multisystemischer Entzündungsreaktion und stets negative mikrobiologische Befunde gekennzeichnet sind. Im beschwerdefreien Intervall klinisch gesunde Patienten. Dermatologisch durch interkurrente, meist urtikarielle Exantheme gekennzeichnet.

Klinik und Genetik erlauben inzwischen eine genauere Differenzierung. Nach Vererbung werden unterschieden:

• Sporadisch vererbt:
  • PFAPA-Syndrom
• Autosomal-rezessiv vererbte Krankheitsbilder:
  • Familiäres mediterranes Fieber (Familiäres Mittelmeerfieber/FMF)
  • Hyper-IgD-Syndrom (HIDS).
• Autosomal-dominant vererbte Erkrankungen:
  • Tumor-Necrosis-Faktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)
  • Muckle-Wells-Syndrom (MWS)
  • Familiäre Kälteurtikaria (FCAS)
  • Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom (CAPS): schwer verlaufende Erkrankungsform des FCAS.
  • Chronisches infantiles neurologisches kutanes und artikuläres Syndrom (CINCA-Syndrom).

Je nach Erkrankung können folgende genetische Ursachen nachgewiesen werden (Diagnose-bestimmend):

• FMF: Mutationen im MEFV-Gen (Mediterranean fever Gen; Genlokus: 16p13.3).
• HIDS: Mutationen im MVK-Gen (Mevalonatkinase Gen /Genlokus: 12q24)
• TRAPS: Mutationen im TNFRSF1A-Gen (TNF-Rezeptor-Superfamilie-1A-Gen/Genlokus: 12p13.2)
• Familiäre Kälteurtikaria: Mutationen im NLRP3-Gen (alias CIAS1-Gen/Cold-induced autoinflammatory syndrome Gen/Genlokus: 1q44).
• CAPS/Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom (Mutationen im NLRP3-Gen/alias CIAS1-Gen/Cold-induced autoinflammatory syndrome Gen/Genlokus: 1q44).
• Chronisches infantiles neurologisches kutanes artikuläres Syndrom (Mutationen im NLRP3-Gen /alias CIAS1-Gen/Cold-induced autoinflammatory syndrome Gen/Genlokus: 1q44)

Die hieraus resultierenden Funktionsveränderungen der durch diese Gene kodierten Proteine, d.h. dem Pyrin beim FMF, der Mevalonatkinase beim HIDS dem p55-TNF-Rezeptor beim TRAPS, dem Cryopyrin bei der familiären Kälteurtikaria und dem Chronischen infantilen neurologischen kutanen artikulären Syndrom, führen zu einer unkontrollierte Aktivierung der Inflammasome, und letztlich zu unphysiologisch erhöhten Zytokin-Ausschüttungen mit den konsekutiven klinischen  Symptomen. 

Die klinische dermatologische Symptomatik bei den hereditären periodischen Fiebersyndrome können unter dem klinischen Begriff  "neutrophile urtikarielle Dermatose" zusammengefasst werden. Klinisch finden sich, in den Aktuivitätsphasen der Erkrankung, 2,0 cm große, auch größere, wenig juckende (eher brennende) blassrote Flecken, urtikarielle, flache Papeln oder Plaques, die etwa 24h oder länger persistieren. Die Hautveränderungen gehen stets mit Störung des AZ, Fieber, Gelenkbeschwerden, neutrophiler Leukozytose und Erhöhung der Akutphaseproteine einher (s.u. den jeweiligen Krankheitsbildern). 

Molekulargenetischer Nachweis von Mutationen des MEFV-Gens (FMF), MVK-Gens (HIDS) oder des TNFRSF1A-Gens (TRAPS).

Ausschluss anderer Ursachen wie Infektionen, onkologische, hämatologische oder rheumatische Erkrankungen. Eine Zuordnung der einzelnen Patienten erfolgt im Wesentlichen durch ihre Symptomatik und molekulargenetische Analyse.

Beim FMF stellt die Gabe von Colchicin die Therapie der Wahl dar. Die Therapie des HIDS erfolgt symptomatisch. TRAPS kann kausal mit dem TNF-alpha-Antagonisten Etanercept behandelt werden.

 

 

Die kleine und seltene Gruppe der hereditären periodischen Fiebersyndrome wird inzwischen durch einige weitere, erworbene Erkrankungen ergänzt und unter dem Überbegriff " autoinflammatorische Syndrome" klassifiziert.

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