Immundefekte primäre (autoinflammatorische Erkrankungen)

Unter dem Begriff „Primäre Immundefekterkrankungen“ (Synonym: Immundefizienz-Syndrome) werden verschiedene Erkrankungen des Immunsystems zusdammengefasst, die durch eine passagere oder auch irreversible Störung der Abwehrfunktion gekennzeichnet sind. Als angeborene oder primäre Immundefekte (PID) werden Erkrankungen bezeichnet, bei denen die Immundefizienz angeboren ist, familiär gehäuft auftritt und/oder vererbt werden kann. Der PID-Gruppe werden Erkrankungen gegenübergestellt und mit dem Oberbegriff „sekundäre Immundefekte“ bezeichnet, bei denen eine die Immundefizienz erworben wurde. Das bekannteste Beispiel hierfür ist AIDS (acquired immune deficiency syndrome).

In letzter Zeit werden auf Grund der verbreiten molekularen Gendiagnostik, zunehmend neue, monogenetische Autoinflammationserkrankungen aufgeklärt. Deren Phänotypen weisen Überlappungen zu den bisher aufgeführten klassischen primären Immundefekten auf. Leitsymptome von schweren Autoinflammationserkrankungen sind u. a. periodisches oder persistierendes Fieber unklarer Ursache, Polyserositis, Exanthem und auch schwere oder frühmanifeste (<1. Lebensjahr) Colitis oder auch die versch. Formen der FACS (Familiäre Formen der Kälteurtikaria) bzw. die chronische Hidradenitis suppurativa. Therapeutisch kann eine breite immunsuppressive Therapie oder Zytokin-spezifische Inhibition der Autoinflammation indiziert sein.

Bei der klinischen Zuordnung eines Krankheitsbildes empfiehlt sich folgendes Procedere (N.Wagner et al. 2022):

• Erste klinische Hinweise auf eine autoinflammatorische Erkrankung
• Erkennen eines krankheitsspezifischen Musters (z.B. rezidivierende Fieberschübe)
• Wann traten die ersten Krankheitssymptome auf?
• Wie lange dauern die Fieberepisoden an?
• Wie ist das Zeitintervall zwischen den Episoden (Dauer, Variabilität, Periodizität)?
• Lassen sich Triggerfaktoren der Attacken eruieren?
• Wie entwickelt sich die Erkrankung über die Zeit?
• Wie ist das therapeutische Ansprechen?
• Familienanamnese, Konsanguinität und Ethnizität?
• Lassen sich Zeichen für eine Abwehrschwäche eruieren?
• Organbeteiligung als Hinweis auf autoinflammatorische Erkrankungen
• Labordiagnostik bei autoinflammatorischen Erkrankungen
• Klassifikations-/Diagnosekriterien
• Genetische Diagnostik
• Management autoinflammatorischer Erkrankungen

Typ 1 Interferonopathien

• STING1 Defekt: AR/Mutation im STING1-Gen (TMEM173-Gen) (STING 1 steht für Stimulator Of Interferon Response CGAMP Interactor 1) das auf Chromosom 5q31.2 lokalisiert ist.  Das STING1-Gen kodiert für ein transmembranöses Protein, das als wichtiger Regulator der angeborenen Immunantwort auf virale und bakterielle Infektionen fungiert. Das STING1-Protein ist ein Mustererkennungsrezeptor, der zytosolische Nukleinsäuren erkennt und Signale weiterleitet, die Interferonantworten vom Typ I aktivieren. Mutationen in diesem Gen sind die Ursache für die im Kindesalter auftretende STING-assoziierte Vaskulopathie (SAVI ), für inflammatorische Lungenerkrankungen, für eine systemische Autoinflammation (familiärer Chilblain Lupus).
• ADA2 Defekt: AR/ Mutation im ADA2-Gen (ADA steht für „Adenosine Deaminase 2“) das auf Chromosom 22q11.1 lokalisiert ist. Das ADA2-Gen kodiert ein Mitglied einer Unterfamilie der Adenosin-Desaminase-Proteinfamilie. ADA2 ist eine von zwei beim Menschen vorkommenden Adenosin-Desaminasen, Enzyme die den Spiegel des Signalmoleküls Adenosin regulieren. Das kodierte Protein wird von Monozyten sezerniert, und kann die Zellproliferation und -differenzierung regulieren. Zu den Krankheiten, die mit ADA2 assoziiert sind, gehören das Sneddon-Syndrom und das Vaskulitis-, Autoinflammations-, Immunschwäche- und hämatologische Defektsyndrom. 
• TREX1 Defekt: autosomal rezessive Mutation im TREX1-Gen  (TREX1 steht für „three prime repair exonuclease 1, = DNase III“) das auf Chromosom 3p21.31 lokalisiert ist. Das TREX1-Gen kodiert ein Kernprotein mit 3'-Exonuklease-Aktivität. Diese Nuklease spielt möglicherweise eine Rolle bei der DNA-Reparatur und dient als Korrekturlesefunktion für die DNA-Polymerase. Mutationen in diesem Gen führen zum Aicardi-Goutieres-Syndrom sowie zum familiären Chilblain-Lupus, Cree-Enzephalitis und anderen Erkrankungen des Immunsystems.
• RNASEH2B Defekt: Mutationen im RNASEH2B –Gen (RNASEH2B steht für „Ribonuclease H2 Subunit B“) das auf Chromosom 13q14.3 lokalisiert ist. Das RNASEH2B- Gen kodiert für   eine Nuklease-Untereinheit und baut spezifisch die RNA von RNA:DNA-Hybriden ab. Das von diesem Gen kodierte Protein ist die nicht katalytische Untereinheit B der RNase H2, von der angenommen wird, dass sie eine Rolle bei der DNA-Replikation spielt. Defekte in diesem Gen sind eine der Ursachen des polygenetischen Aicardi-Goutières-Syndroms Typ 2 (AGS2).
• RNASEH2C Defekt: autosomal rezessive Mutation im RNASEH2C –Gen (Ribonuclease H2 Subunit C) das auf Chromosom 11q13.1 lokalisiert ist. Das RNASEH2C –Gen kodiert eine Nuklease-Untereinheit die Ribonukleotide aus RNA-DNA-Duplexen spalten kann. Mutationen in diesem Gen verursachen das Aicardi-Goutieres-Syndrom-3, eine Krankheit mit schweren neurologischen Funktionsstörungen.
• RNASEH2A Defekt: autosomal rezessive Mutation im RNASEH2A-Gen (Ribonuclease H2 Subunit A) das auf Chromosom 19p13.13  lokalisiert ist. Das RNASEH2A –Gen kodiert ein Protein, das eine Komponente des heterotrimeren Typ-II-Ribonuklease-H-Enzyms (RNAseH2) bildet. RNAseH2 ist die Hauptquelle der Ribonuklease H-Aktivität in Säugetierzellen und spaltet endonukleolytisch Ribonukleotide. Mutationen in diesem Gen verursachen das Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS), eine autosomal rezessiv vererbte neurologische Störung, die durch fortschreitende Mikrozephalie und psychomotorische Retardierung, intrakranielle Verkalkungen, erhöhte Interferon-alpha-Spiegel und weiße Blutkörperchen in der Zerebrospinalflüssigkeit gekennzeichnet ist.
• SAMHD1 Defekt: autosomal rezessive Mutationen im SAMHD1 –Gen (SAMHD1 steht für „SAM And HD Domain Containing Deoxynucleoside“) das auf Chromosom 20q11.23 lokalisiert ist. Das SAMHD1–Gen kodiert für ein Protein, das als Reaktion auf eine Virusinfektion hochreguliert wird. Es ist möglicherweise an der Vermittlung von proinflammatorischen Tumornekrosefaktor-alpha-Reaktionen beteiligt. Mutationen in diesem Gen wurden mit dem Aicardi-Goutières-Syndrom in Verbindung gebracht sowie mit dem Chilblain-Lupus 2 (familiärer Chilblain Lupus).
• ADAR Defekt: AR/Mutation im ADAR-Gen (ADAR steht für „Adenosine Deaminase, RNA-specific)/ Chromosom 1q21.3 /. Das ADAR1-Gen kodiert eine Desaminase, die für das RNA-Editing durch ortsspezifische Desaminierung von Adenosinen verantwortlich ist/destabilisiert doppelsträngige RNA durch Umwandlung von Adenosin in Inosin/Mutationen in diesem Gen wurden mit Dyschromatosis symmetrica hereditaria und dem Aicardi-Goutières-Syndrom 6 in Verbindung gebracht.
• IFIH1-Defekt: AR/Mutation im IFIH1-Gen (IFIH1 steht für „Interferon Induced With Helicase C Domain 1“) /Chromosom 2q24.2/ Gen  kodiert für MDA5, einen intrazellulären Sensor für virale RNA, der die angeborene Immunantwort auslöst/ MDA5 erkennt die Länge und Sekundärstruktur der RNA und bindet dsRNA-Oligonukleotide mit einem modifizierten DExD/H-Box-Helikase-Kern und einer C-terminalen Domäne, was zu einer proinflammatorischen Reaktion führt, die Interferone einschließt/Coronaviren (CoVs) können die MDA5-abhängige Interferonantwort umgehen/ MDA5 spielt auch eine wichtige Rolle bei der Funktion der NK-Zellen bei Malariainfektionen/MDA5-Dysfunktionen spielen eine Rolle bei autoimmunologischen- und autoinflammatorischen Erkrankungen wie Typ-1-Diabetes, systemischem Lupus erythematodes, der MDA5-positiven Dermatomyositis; dem Aicardi-Goutières-Syndrom 7 und dem Singleton-Merten-Syndrom.
• DNAse II Defekt: autosomal rezessive Mutation im DNASE2-Gen (DNASe2 steht für Deoxyribonuclease 2, Lysosomal II) das auf Chromosom 19p13.13 lokalisiert ist. Das Enzym baut DNA ab. Verlust der DNase II Aktivität induziert Typ I Interferon Signale. Mutationen im DNASE2-Gen sind mit dem klassischen Aicardi-Goutieres-Syndrom (AGS) und dem systemischen Lupus erythematodes assoziiert.
• DNASE1L3 Defekt: AR/Mutation im DNASE1L3-Gen (DNASE1L3 steht für Deoxyribonuclease 1 Like 3/ 3p14.3). Das Genprodukt ist eine Endonuklease die extrazelluläre DNA abbaut/Fehlen des Produkts beeinträchtigt Eliminination apoptotischer Zellen/Klinisch manifestiert sich sehr früh ein kindlicher SLE/ weiterhin ist die Mutation mit einer hypokomplementämischen Urtikariavaskulitis (HUVS) assoziiert.
• ACP5 Defekt:  AR/Mutation im ACP5-Gen (ACP5 steht für „Acid Phosphatase 5 Tartrate Resistant “) das auf Chromosom 19p13.2 lokalisiert ist. Das vom ACP5-Gen kodierte Protein ist eine Tartrat-resistente saure Phosphatase (TRAP). Das Enzym bewirkt eine Hochregulierung von IFN-α. Mutationen im  ACP5-Gen  sind mit rezidivierenden bakteriellen und viralen Infekte assoziiert, mit intrakranielle Verkalkungen, mit SLE-ähnlicher Autoimmunität, mit Raynaud Symptomen, Vitiligo, Thrombozytopenie, autoimmunhämolytischer Anämie, Kleinwuchs, Skelettdysplasie (Spondyloenchondrodysplasia mit Immundysregulation  - SPENCD); weiterhin Haar-Zell-Leukämie.
• POLA1 Defekt: X-chromosomale Mutation im POLA1-Gen (POLA1 steht für DNA Polymerase Alpha 1, Catalytic Subunit) das im chromosomalem Abschnitt Xp22.11-p21.3 lokalisiert ist. Das POLA1 Genprodukt wird für die Synthese zytosolischer RNA-DNA benötigt. Bei Fehlen kommt es zu einer verstärkten IFN-I Produktion mit Hyperpigmentierungen, Amyloidose, charakteristischer Facies, Lungen- und GI-Beteiligung. Zu den Krankheiten, die mit POLA1 assoziiert sind, gehören das Van Esch-O'Driscoll-Syndrom und die X-chromosomale retikuläre Pigmentstörung mit systemischen Manifestationen.
• USPO18 Defekt: Mutationen im USPO18-Gen (USPO18 steht für „Ubiquitin Specific Peptidase 18“) das auf Chromosom 22q11.2  lokalisiert ist.  Das von diesem Gen kodierte Protein gehört zur Familie der ubiquitinspezifischen Proteasen (UBP), die Ubiquitin von ubiquitinierten Proteinsubstraten abspalten. Es wird in Leber und Thymus stark exprimiert und ist im Zellkern lokalisiert. Zu den Krankheiten, die mit USP18 assoziiert sind, gehört das Pseudo-Torch-Syndrom (OMIM: 251290).
• OAS1 Defekt: autosomal rezessive Mutationen im OAS1-Gen  (OAS1 steht für „2'-5'-Oligoadenylate Synthetase 1“) das auf Chromosom 12q24.13 lokalisiert ist. Das Gen wird durch Interferone induziert und kodiert ein Enzym  das die latente RNase L aktiviert, was zum Abbau der viralen RNA und zur Hemmung der viralen Replikation führt. Polymorphismen in diesem Gen wurden mit der Anfälligkeit für virale Infektionen und Diabetes mellitus Typ 1 in Verbindung gebracht. Zu den Krankheiten, die mit OAS1 assoziiert sind, gehören die infantil einsetzende pulmonale alveoläre Proteinose mit Hypogammaglobulinämie (s.u. Pulmonale Alveolarproteinose).

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Durch Defekte des Inflammasoms hervorgerufene Krankheitsbilder:

• MEFV Defekt: autosomal rezessive LOF Mutationen oder autosomal dominante Mutationen im MEFV-Gen (MEFV steht für „MEFV Innate Immuity Regulator, Pyrin“) das auf Chromosom 16p13.3 lokalisiert ist. Das vom MEFV-Gen kodierte Protein, das auch als Pyrin oder Marenostrin bekannt ist ein wichtiger Modulator der angeborenen Immunität und der Entzündungsreaktion als Reaktion auf IFNG/IFN-gamma. Mutationen in diesem Gen werden mit dem Mittelmeerfieber, einem hereditären periodischen Fiebersyndrom, und der Neutrophilen Dermatose in Verbindung gebracht. MEFV-Mutationen kommen bei Hidradenitis suppurativa häufiger als in der Normalbevölkerung. Sie stehen mit dem Schweregrad der Erkrankung in Verbindung sind jedoch auch bei vielen anderen entzündlichen Erkrankungen von prognostischer Bedeutung.
• MVK Defekt: autosomal rezessive Mutation im MVK-Gen (MVK steht für „Mevalonate Kinase“) das auf Chromosom 12q24.11lokalisiert ist. Das von diesem Gen kodierte Protein ist das peroxisomale Enzym Mevalonatkinase ein wichtiges frühes Enzym in der Isoprenoid- und Sterolsynthese. Ein durch Mutation dieses Gens verursachter Mevalonatkinase-Mangel führt zu Mevalonsäureurie, einer Krankheit, die durch psychomotorische Retardierung, Gedeihstörung, Hepatosplenomegalie, Anämie und wiederkehrende Fieberkrisen gekennzeichnet ist. Weiterhin sind Defekte in diesem Gen mit dem Hyper-IgD-Syndrom und dem periodischen Fiebersyndrom assoziiert (urtikarielle Exantheme).
• NLRP3 Defekte: Mutationen im NLRP3-Gen (NALP3 steht für „NACHT, LRR und PYD domains-containing Protein“) das auf Chromosom 1q44 lokalisiert ist, sind mit folgenden Erkrankungen assoziiert: Muckle-Wells-Syndrom (urtikarielle Exantheme), Kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom 1, familiäres (Hinweis: wahrscheinlich identisch mit Muckle-Wells-Syndrom), NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease) (urtikarielle Exantheme), CINCA (chronic infantile  neurologic cutaneous and articular syndrome) (urtikarielle Exantheme).
• NLRC4 Defekte: Mutationen im NLRC4 –Gen (NLRC4 steht für „Nucleotide-Binding Oligomerization Domain, Leucine Rich Repeat And CARD Domain Containing 4”) ist auf Chromosom 2p22.3 lokalisiert. Mutationen in diesem Gen sind mit dem Kälteinduzierten autoinflammatorischen Syndrom 4, familiäres  assoziiert. NLRC4 kodiert ein Mitglied der Caspase-Rekrutierungsdomäne enthaltenden NLR-Familie. Die Mitglieder dieser Familie spielen eine wesentliche Rolle bei der angeborenen Immunreaktion auf ein breites Spektrum pathogener Organismen, Gewebeschäden und andere zelluläre Belastungen. 

• NLRP12 Defekte: Das NLRP12-Gen (NLRP12 steht für „NLR Family Pyrin Domain Containing 12“) ist ein Protein kodierendes Gen das an Chromosom 19q13.42 lokalisiert ist. Das NLRP12-Gen kodiert ein Mitglied der sog. CATERPILLER-Familie von zytoplasmatischen Proteinen. Das kodierte Protein, das eine N-terminale Pyrin-Domäne, eine NACHT-Domäne, eine NACHT-assoziierte Domäne und eine C-terminale leucinreiche Repeat-Region enthält, wirkt als entzündungshemmender Faktor, indem es Entzündungsreaktionen in aktivierten Monozyten unterdrückt. Mutationen in diesem Gen, die eine Defizienz des kodierten Proteins verursachen das Familiäre Familiäre Kälteinduzierte  autoinflammatorische  Syndrom 2 . 

• PLCG2 Defekt: Das PLAID-Gen (PLAID steht für „Phospholipase C Gamma 2“) ist auf Chromosom 16q24.1und kodiert für ein Transmembransignalenzym, das die Umwandlung von 1-Phosphatidyl-1D-myo-inositol 4,5-bisphosphat in 1D-myo-inositol 1,4,5-trisphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG) unter Verwendung von Kalzium als Cofaktor katalysiert. IP3 und DAG sind Second-Messenger-Moleküle, die für die Übertragung von Signalen von Wachstumsfaktorrezeptoren und Rezeptoren des Immunsystems durch die Zellmembran wichtig sind. Mutationen in diesem Gen führen zu einer Aktivierung der IL-1 Signalwege. Sie sind assoziiert mit  Autoinflammation, Antikörpermangel und Immundysregulation sowie mit dem Kälteinduzierte Autoinflammationssyndrom 3, familiäres /614468/ (s.a. Familiäre Kälteurtikaria). 
• NLRP1 Defekt: autosomal rezessive Mutationen im NLRP1-Gen (NLRP1 steht für „Nucleotide-Binding Oligomerization Domain, Leucine Rich Repeat And Pyrin Domain Containing 1”) das auf Chromosom 17p13 lokalisiert ist, führen zu einer systemischen Erhöhung von IL-18 und Caspase-1. NLRP1-Gen-Mutation sind assoziert mit: Palmoplantar Carcinoma, Multiple Self-Healing (OMIM:615225, palmo-plantare Keratoakanthome)
• NLRP1 GOF Defekt: autosomale GOF-Mutationen bei NLRP1 (NLRP1 steht für „Nucleotide-Binding Oligomerization Domain, Leucine Rich Repeat And Pyrin Domain Containing 1”) das auf Chromosom 17p13 lokalisiert ist führen zu dem krankheitsbild der “Respiratory Papillomatosis, Juvenile Recurrent, Congenital (OMIM: 618803) mit  rezidivierender Atemwegspapillomatose, palmaren und plantaren Warzen, Keratosis pilaris, Atrophodermia vermiculata.

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Non-Inflammason abhängige Autoinflammation

• TNFRSF1A Defekt: autosomal rezessive Mutationen im TNFRSF1A-Gen (TNFRSF1A steht für “Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Member 1A”) das auf Chromosom 12p13.31lokalisiert ist, führen zu einem gestörten Signaling über TNF. Das zugehörige Krankheitsbild „TRAPS“ (TNF Receptor-associated Periodic Syndrome) ist durch rezidivierendes Fieber, Serositis, urtikarielle Exantheme, Arthritis gekennzeichnet.
• PSTPIP1 Defekt: autosomal dominante Mutationen im PSTPIP1-Gen (PSTPIP1 steht für „Proline-Serine-Threonine Phosphatase-Interacting Protein 1) das auf Chromosom 15q24.3 lokalisiert ist, führen zu einer gestörten Actinreorganisation und zum PAPA-Syndrom (Pyogenic sterile arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne) mit Hyperzinkämia und Hypercalprotectinämie sowie zu destruierender Arthritis, inflammatorischen urtikariellen Exanthemen sowie Myositis. 
• NOD2 (syn. CARD15): autosomal dominante Mutationen im NOD2-Gen (NOD2 steht für Nucleotide Binding Oligomerization Domain Containing 2) das auf Chromosom 16q12.1 lokalisiert ist. Mutationen in diesem Gen sind mit dem Blau-Syndrom assoziiert: Granulomatöse Arthritis, lichenoide granulomatöse Dermatitis, therapieresistente Uveitis. 30% der Träger entwickeln einen Morbus Crohn.
• ADAM17 Defekt:  autosomal rezessive Mutation im ADAM17-Gen (ADAM17 steht für „ADAM Metallopeptidase Domain 17“, das auf Chromosom 2p25.1 lokalisiert ist. ADAM17 (ADAM Metallopeptidase Domain 17) ist ein Protein kodierendes Gen. Zu den Krankheiten, die mit ADAM17 assoziiert sind, gehören: Inflammatory Skin and Bowel Disease, Neonatal, 1 (OMIM: 614328) mit psoriasiformen, auch pustulösen Exanthemen sowie Darmerkrankungen (früh manifeste Durchfälle).
• LPIN2 Defekt: autosomal rezessive Mutationen im LPIN2-Gen, das für  die Phosphatidate Phosphatase LPIN2 kodiert. Das LPIN2-Gen ist auf Chromosom 18p11.31 lokalisiert.  Es wird angenommen, dass dieses Gen bei der normalen Entwicklung des Fettgewebes und möglicherweise auch im menschlichen Triglyceridstoffwechsel eine Rolle spielt. Mutationen in diesem Gen sind assoziiert mit einer chronisch rekurrenten multifokalen Osteomyelitis, einer dyserythropoetischen Anämie  (CRMO/Majeed Syndrom; OMIM: 609628 ) mit transfusionpflichtiger Anämie und  inkonstant mit einem Sweet-Syndrom.
• IL1RN Defekt: autosomal rezessive Mutationen im IL1RN-Gen (IL1RN steht für „Interleukin 1 Receptor Antagonist“) das auf Chromosom 2q14.1 lokalisiert ist und für den Interleukin 1 Receptor Antagonist kodiert. Diese Mutation lässt eine unkontrollierte Funktion von IL-1 zu. Klinisch ist dieses Inflammationssyndrom (DIRA/Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist)  mit einer neonatal beginnenden sterilen multifokalen Osteomyelitis, mit Periostitis und rezidivierender (exanthematischer) Pustulose gekennzeichnet (Osteomyelitis, Sterile Multifocal, with Periostitis and Pustulosis/ OMPP).
• IL36RN Defekt:  autosomal rezessive Mutationen im IL36RN-Gen (IL36RN steht für „Interleukin 36 Receptor Antagonist“) das auf Chromosom 2q14.1 lokalisiert ist und für den Interleukin 36 Receptor Antagonisten kodiert. Mutationen im IL36RN-Gen führen zu einer Steigerung der IL-8 Synthese und zum Krankheitsbild: DITRA (deficiency of IL-36 receptor antagonist). Dieses ist durch eine generalisierte pustulöse Psoriasis (OMIM: 614204) gekennzeichnet.
• SLC29A3 Defekt: AR/Mutationen im SLC29A3-Gen (SLC29A3 steht für „Solute Carrier Family 29 Member 3“) das auf Chromosom 10q22.1 lokalisiert ist führen zu versch. komplexen Syndromen die durch u.a. durch Hyperpigmentierungen und Hypertrichose der Haut gekennzeichnet sind. Das SLC29A3-Gen kodiert einen Nukleosid-Transporter der bei der zellulären Aufnahme von Nukleosiden, Nukleobasen und ihren verwandten Analoga eine Rolle spielt. LOF-Mutationen im SLC29A3-Gen  werden mit dem „Histiozytose-Lymphadenopathie-plus-Syndrom“ und dem Rosai-Dorfman-Syndrom in Verbindung gebracht; beide Syndrome sind  durch eine abnormale Proliferation und Funktion von Histiozyten mit unterschiedlichen Organmanifesttionen gekennzeichnet.  
• CARD14 Mutation: AD/ Mutation im CARD14-Gen (CARD14 steht für „Caspase Recruitment Domain Family Member 14“) das auf Chromosom 17q25.3 lokalisiert ist, ist mit CAMPS „CARD14 mediated psoriasis“  sowie der Pityriasis rubra pilaris assoziiert.  Das CARD14-Gen kodiert ein Caspase-Rekrutierungsdomäne-enthaltendes Protein, das zur Familie der membranassoziierten Guanylatkinasen (MAGUK) gehört. Mitglieder dieser Proteinfamilie sind Gerüstproteine, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen beteiligt sind, darunter Zelladhäsion, Signaltransduktion und Kontrolle der Zellpolarität. Das Protein interagiert nachweislich spezifisch mit BCL10, einem Protein, von dem bekannt ist, dass es als positiver Regulator der Zellapoptose und der NF-kappaB-Aktivierung und der IL-8 Produktion fungiert.
• SH3BP2 Mutation: autosomal dominante missense-Mutationen im SH3BP2-Gen (SH3BP2 steht für „SH3 Domain Binding Protein 2“) das auf Chromosom 4p16.3 lokalisiert ist, sind mit dem Krankheitsbild des Cherubism (CRBM; OMIM: 118400) assoziiert. Das vom SH3BP2-Gen  kodierte Protein hat eine N-terminale Pleckstrin-Homologie (PH)-Domäne, eine SH3-bindende prolinreiche Region und eine C-terminale SH2-Domäne. Das Protein bindet an die SH3-Domänen verschiedener Proteine, darunter die ABL1- und SYK-Protein-Tyrosinkinasen, und fungiert als zytoplasmatisches Adaptorprotein zur positiven Regulierung der Transkriptionsaktivität in T-, natürlichen Killer- (NK-) und basophilen Zellen. Die ad Mutation führt zur Hyperaktivierung von Makrophagen und NF-κB mit Knochendegeneration in Kiefergelenken.
• PSMB8-Mutation: Das PSMB8-Gen (PSMB8 steht für „Proteasome 20S Subunit Beta 8“) das auf Chromosom 6p21.32  lokalisiert ist, kodiert für eine Untereinheit des Immunproteasoms (s.u. Proteasom), einem multikatalytischen Proteinasekomplex mit einer hoch geordneten ringförmigen 20S-Kernstruktur. Proteasomen sind in eukaryontischen Zellen in hoher Konzentration verteilt und spalten Peptide in einem ATP/Ubiquitin-abhängigen Prozess auf einem nicht-lysosomalen Weg. Die Expression dieses Gens wird durch Gamma-Interferon induziert. Eine autosomal rezessive oder autosomal dominante Mutation im PSMB8-Gen führt über eine gesteigerte IFN-Synthese zum Krankheitsbild des „CANDLE-Syndroms “ (chronic atypical neutrophilic dermatitis with lipodystrophy) mit rekurrierendem Fieber, anulären Erythemen, Lid- und Lippenödemen sowie zu einer fortschreitenden periphere Lipodystrophie .
• PSMA3-Mutation: Das PSMA3-Gen (PSMA3 steht für „Proteasome (Prosome, Macropain) Subunit, Alpha Type, 3“) das auf Chromosom 14q23.1 lokalisiert ist, kodiert einen multikatalytischer Proteinasekomplex mit einer hoch geordneten ringförmigen 20S-Kernstruktur. Proteasomen sind in eukaryontischen Zellen in hoher Konzentration verteilt und spalten Peptide in einem ATP/Ubiquitin-abhängigen Prozess auf einem nicht-lysosomalen Weg. Eine autosomal  rezessive Mutation  führt  über eine gesteigerte IFN-Synthese (Mechanismus ist bisher unbekannt) zur Pannikulitis, Lipodystrophie und autoimmunhämolytische Anämie.
• OTULIN Defekt: AR/Mutation bei OTULIN (OTULIN steht für: OTU Deubiquitinase With Linear Linkage Specificity). Gesteigerte NF-κB Aktivierung über LUBAC, dadurch hohe proinflammatorische Zytokine mit Fieber, Diarrhöe und inflammatorischen Exanthemen (s.u. Autoinflammation- Pannikulitis- Dermatose-Syndrom).
• TNFAIP3 Defekt:  Das TNFAIP3-Gen (TNFAIP3 steht für TNF Alpha Induced Protein 3) auf Chromosom 6q23.3 kodiert für ein Zinkfingerprotein und Ubiqitin-editierendes Enzym. Diseses weist sowohl Ubiquitin-Ligase- als auch Deubiquitinase-Aktivitäten auf, und ist an den Zytokin-vermittelten Immun- und Entzündungsreaktionen beteiligt.  Es hemmt nachweislich die Aktivierung von NF-kappa B sowie die TNF-vermittelte Apoptose. Die Expression des TNFAIP3 –Gens wird durch den Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) induziert. Zu den Krankheiten, die mit TNFAIP3 assoziiert sind, gehören das "Behcet-ähnliche, familiäre autoinflammatorische Syndrom 1"  und das primär mediastinale B-Zell-Lymphom.
• ELF4 Defekt: DAs ELF4-Gen (E74 steht für "Like ETS Transcription Factor 4") ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom Xq26.1 lokalisiert ist.

  Der Transkriptionsaktivator bindet an DNA-Sequenzen, die den Konsens 5'-WGGA-3' enthalten. Zu den Krankheiten, die mit ELF4 assoziiert sind, gehören: Autoinflammatorisches Syndrom, familiäres, X-chromosomales, Behcet-ähnlich 2 und der "Isolierte Wachstumshormonmangel, Typ 3, mit Agammaglobulinämie".

• AP1S3 Defekt: Das AP1S3-Gen (AP1S3 steht für „Adaptor Related Protein Complex 1 Subunit Sigma 3“) ist auf Chromosom 2q36.1lokalisiert und kodiert eine Komponente des Adaptor-Protein-Komplexes 1 (AP-1), eines der AP-Komplexe, die am Clathrin-vermittelten vesikulären Transport aus dem Golgi oder den Endosomen beteiligt sind. Zu den Krankheiten, die mit einer autosomal rezessiven Mutation im AP1S3-Gen assoziiert sind, gehören die pustulöse Psoriasis sowie die Pustulosis palmaris et plantaris.

• ALPI Defekt: Das ALPI-Gen (ALPI steht für „Alkaline Phosphatase, Intestinal“) ist auf Chromosom 2q37.1 lokalisiert und kodiert für die intestinale alkalische Phosphatase, ein „digestives brush-border Enzym“. Das Enzym ist Bestandteil des Abwehrsystems der Darmschleimhaut und hat vermutlich eine Entgiftungsfunktion bei Lipopolysacchariden (LPS). Autosomal rezessive Mutationen bei ALPI führen zu einer gestörten LPS-Hemmung im Darm und zu entzündlichen Darmerkrankungen. Hinweis: bekannt sind bisher mindestens vier verschiedene, aber verwandte alkalische Phosphatasen (AP): intestinale, plazentare, plazentarähnliche und Leber/Knochen/Niere (gewebeunspezifisch).
• TRIM22 Mutation: Das TRIM22-Gen (TRIM22 steht für „Tripartite Motif Containing 22“ ) ist auf Chromosom 11p15.4 lokalisiert und kodiert für ein Mitglied der TRIM-Familie (tripartite motif). Das TRIM-Motiv umfasst drei zinkbindende Domänen, einen RING, eine B-Box Typ 1 und eine B-Box Typ 2 sowie eine Coiled-Coil-Region. Dieses Protein ist im Zytoplasma lokalisiert. Seine Expression wird durch Interferon induziert. Das Protein ist an der angeborenen Immunität gegen verschiedene DNA- und RNA-Viren beteiligt. Eine autosomal rezessive Mutation in diesem Gen führt zu einer granulomatösen Colitis.
• HAVCR2 Mutation: Das HAVCR2-Gen (HAVCR2 steht für „Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2“) das auf Chromosom 5q33.3 lokalisiert ist, kodiert für ein Protein das zur Immunglobulin-Superfamilie und zur TIM-Familie von Proteinen gehört. Dieses Protein ist ein Th1-spezifisches Zelloberflächenprotein, das die Makrophagenaktivierung reguliert, Th1-vermittelte Auto- und Alloimmunreaktionen hemmt und immunologische Toleranz fördert. Eine autosomal rezessive Mutation bei HAVCR2 ist mit dem Subkutanen Pannikulitis-artigen T-Zell-Lymphom assoziiert.

1. N.Wagner et al. (2022) Pädiatrische Rheumatologie 3. Aufl. XVIII, 1011 S. 378