IFIH1-Gen

Das IFIH1-Gen (IFIH1 steht für „Interferon Induced With Helicase C Domain 1“) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 2q24.2 lokalisiert ist.  Das IFIH1-Gen kodiert für MDA5 (Melanoma Differentiation-Associated Gene 5), einen zytoplasmatischen Sensor für virale Nukleinsäuren (RNA). MDA5 spielt eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Virusinfektionen und der Aktivierung einer Kaskade antiviraler Reaktionen einschließlich der Induktion von Typ-I-Interferonen und proinflammatorischen Zytokinen. So erkennt MDA5 die Länge und Sekundärstruktur der RNA und bindet dsRNA-Oligonukleotide mit einem modifizierten DExD/H-Box-Helikase-Kern und einer C-terminalen Domäne, was zu einer proinflammatorischen Reaktion führt, die Interferone einschließt.

MDA5 und Erkennung von viraler RNA: Das von dem IFIH1-Gen kodierte Protein MDA5 ist verantwortlich für den Nachweis von Mitgliedern der Picornaviridae-Familie (z.B. Enzephalomyokarditis-Virus (EMCV)/ Mengo-Enzephalomyokarditis-Virus). Es erkennt das Coronavirus SARS-CoV-2 wie auch andere Viren wie das Dengue-Virus (DENV), das West-Nil-Virus (WNV) und das Reovirus erkennen. MDA5 ist auch an der antiviralen Signalübertragung als Reaktion auf Viren beteiligt, die ein dsDNA-Genom enthalten, wie das Vaccinia-Virus und spielt eine wichtige Rolle bei der Verstärkung der angeborenen Immunsignale durch die Erkennung von RNA-Metaboliten, die während einer Virusinfektion durch Ribonuklease L (RNase L) produziert werden. MDA5 spielt möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Verstärkung der Funktion natürlicher Killerzellen und ist möglicherweise an der Wachstumshemmung und Apoptose bei verschiedenen Tumorzelllinien beteiligt.

MDA5 ist in der Lage, lange dsRNA, die genomische RNA von dsRNA-Viren sowie replikative Zwischenstufen von RNA-Viren mit positivem und negativem Sinn zu erkennen. MDA5 interagiert außerdem nachweislich mit einer Reihe chemischer Modifikationen von RNA. Die eukaryotische Boten-RNA beispielsweise ist häufig an der 2'-O-Position des ersten und zweiten Nukleotids hinter der 5'-Kappe methyliert. Diese Strukturen werden als cap1 bzw. cap2 bezeichnet. MDA5 ist in der Lage, das Fehlen der 2'-O-Methylierung zu erkennen, an diese Art von RNA zu binden und eine Immunantwort auszulösen.

MDA5 und Malaria: MDA5 spielt nachweislich auch eine wichtige Rolle bei der Stärkung der Funktion der natürlichen Killerzellen bei Malariainfektionen.

MDA5 und Autoimmunerkrankungen: Neben seiner schützenden Rolle bei antiviralen Reaktionen wurde MDA5 auch bei Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen wie Typ-1-Diabetes, systemischem Lupus erythematodes und dem Aicardi-Goutières-Syndrom nachgewiesen.

Zu den mit IFIH1 assoziierten Krankheiten gehören:

das Singleton-Merten-Syndrom 1

und

das Aicardi-Goutières-Syndrom 7.

Zu den verwandten Signalwegen gehören die DDX58/IFIH1-vermittelte Induktion von Interferon-alpha/beta und die SARS-CoV-2-Infektion. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist RIGI.

Es konnte gezeigt werden, dass Coronaviren (CoVs) sowie verschiedene andere Virusfamilien in der Lage sind, die MDA5-abhängige Interferonantwort zu umgehen und so die Aktivierung der angeborenen Immunantwort auf die Infektion zu verhindern.

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