Autoinflammatorisches periodisches Fieber, Immunschwäche, und Thrombozytopenie M35.-

Das Autoinflammatorisches periodisches Fieber, Immunschwäche, und Thrombozytopenie, kurz PFIT, ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die durch homozygote Missense-Mutationen im Aktin-Regulationsgen WDR1 verursac hat wird. WDR1 kodiert für ein gleichnamiges Protein WDR1. Dies führt zu einer gestörten Aktindynamik in den Immunzellen der Patienten. Eine erhöhte Caspase-1-Aktivität in Patientenmonozyten, weist auf eine erhöhte Inflammasom-Aktivität hin. Offenbar bildet mutiertes WDR1-Mutantenprotein Aggregate, die Pyrin zu einer Akkumulation von Pyrin führen. Dies könnte möglicherweise die Inflammasom-Assemblierung beschleunigen, was zu einer übermäßigen IL-18 Produktion führt (Standing AS et al.2016).

Zu den klinischen Merkmalen von PFIT gehören wiederkehrende Fieberschübe, die von 3 bis 7 Tagen und mit einer Periodizität von 6-12 Wochen. Das Fieber wird von oralen Geschwüren, intermittierender Thrombozytopenie und zellulärer Immunschwäche, die die Infektionsrate erhöht.

Dermatologische Manifestationen: Vordergründig imponieren schwerwiegende orale Ulzerationen und Entzündungen, die Narbenbildungen und Mikrostomie verursachen.

Bei den Patienten können hohe Serumspiegel von IL-18 gefunden werden, ohne einen entsprechenden Anstieg des IL-18-bindenden Proteins oder IL-1β. Die WDR1-Mutation weist auf die Rolle in , die die Aktinregulierung bei der Aktivierung des Inflammasoms und bei der menschlichen Autoinflammation spielt (Kim ML et al. 2015). Weiterhin sind erhöhte Akute-Phase-Reaktanten, Leukozytose, Hyperferritinämie und Thrombozytopenie während der Anfälle nachweislich beobachtet (Standing AS et al.2016)

Glukokortikoide, Colchicin, konventionelle Immunsuppressiva und Anakinra wurden mit schlechtem mit schlechtem Ansprechen in Verbindung gebracht. Allogene hämatopoetischen Stammzelltransplantationen scheinen ein Therapieoption zu sein (Standing AS et al.2016).

2 pakistanische Mädchen, die von blutsverwandten Eltern geboren wurden, litten an einer schweren AID, die in den ersten Lebenswochen begann. Beide hatten periodische Fieberschübe von 3-7 Tagen Dauer, alle 6-12 Wochen, mit schweren Akutphasenreaktionen: C-reaktives Protein, >270 mg/Liter (Referenzbereich < 20); Serum-Amyloid A, >200 mg/Liter (RR < 10); Leukozytose, 32 × 109/Liter (überwiegend neutrophile Granulozyten); Hyperferritinämie, 82-2.679 µg/ml (RR 11-76); und Thrombozytopenie, 24-90 × 109/Liter; sowie Normalisierung dieser Parameter zwischen den Fieberschüben. Beide hatten schwere rezidivierende orale Entzündungen, die bei Patient IV-2 zu Narbenbildung und erworbener Mikrostomie führten, sowie rezidivierende perianale Ulzerationen. Das genetische Screening auf gängige AIDs (TNFRSF1A, MVK, NLRP3 und MEFV) war negativ. Häufige Infektionen wurden auch schon vor der Immunsuppression beobachtet. Patient IV-1 entwickelte im Alter von 5 Monaten eine Pneumocystis jiroveci-Pneumonie und im Alter von 2 Jahren eine septische Arthritis des Knies durch Staphylococcus aureus. Patient IV-2 entwickelte im Alter von 13 Jahren ein nekrotisierendes Erysipel durch Streptokokken-Pneumonie. Beide entwickelten schwere Entzündungsreaktionen auf (mutmaßliche) virale Infektionen mit mäßiger Thrombozytopenie. Das mittlere Thrombozytenvolumen (MPV) war bei Patientin IV-2 erhöht, während es bei IV-4 im Normalbereich lag.

Das Knochenmarkaspirat von Patientin IV-4 zeigte elektronenmikroskopisch ultrastrukturelle Anomalien der Megakaryozyten. Eine detaillierte immunologische Untersuchung beider Kinder schloss Autoimmunität, häufige primäre Immundefektsyndrome und primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose aus. Bei Patient IV-4 war die Stimulation der T-Zellen mit Phytohämagglutinin (PHA) normal, aber die T-Zellaktivierung als Reaktion auf die Stimulation mit Anti-CD3 war vermindert, was auf einen Defekt der adaptiven Immunität hindeutet. Patient IV-2 hatte eine normale T-Zell-Aktivierung auf PHA, aber eine T-Zell-Aktivierung als Reaktion auf Anti-CD3 wurde nicht dokumentiert. Die neutrophile Atmungsaktivität und die Phagozytose von opsonisierten Escherichia coli (bei IV-4) waren normal.

Beide Kinder sprachen teilweise auf Kortikosteroide und Colchicin an, aber das schlechte Wachstum und die Entzündungsschübe blieben bestehen. Patient IV-2 sprach auf mehrere entzündungshemmende und immunsuppressive Mittel an. Als Reaktion auf Anakinra (2-4 mg/kg s.c. täglich) zeigte sich jedoch eine gewisse vorübergehende steroidsparende Wirkung. Letztendlich konnten die Episoden der Autoinflammation dadurch jedoch nicht unter Kontrolle gebracht werden, und der Patient starb im Alter von 14 Jahren an einer sterilen systemischen Entzündung und Multiorganversagen. Patient IV-4 unterzog sich im Alter von 8 Jahren erfolgreich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) und ist auch 3 Jahre später noch gesund, ohne jegliche Medikamente.

1. Figueras-Nart I et al. (2019) Dermatologic and Dermatopathologic Features of Monogenic Autoinflammatory Diseases. Front Immunol 10:2448.
2. Kim ML et al. (2015) Aberrant actin depolymerization triggers the pyrin inflammasome and autoinflammatory disease that is dependent on IL-18, not IL-1β. J Exp Med 212:927-938.
3. Li Y et al. (2022) Pathophysiology, clinical manifestations and current management of IL-1 mediated monogenic systemic autoinflammatory diseases, a literature review. Pediatr Rheumatol Online J 20:90.
4. Standing AS et al.(2016) Autoinflammatory periodic fever, immunodeficiency, and thrombocytopenia (PFIT) caused by mutation in actin-regulatory gene WDR1. J Exp Med 214:59-71.