IL36RN-Gen

Das IL36RN-Gen (IL36RN steht für: Interleukin-36-Receptor-Antagonist) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 2q14.1 lokalisiert ist. Bekannt sind zwei alternativ gespleißte Transkriptvarianten, die für dasselbe Protein kodieren. Das IL36RN-Gen sowie acht weitere Gene der Interleukin-1-Familie bilden einen Zytokin-Gencluster auf Chromosom 2.

Das von dem IL36RN-Gen kodierte Protein, der IL-36-Rezeptor-Antagonist IL-36Ra, ist ein Mitglied der Interleukin-1-Zytokinfamilie. Dieses Protein kommt vor allem in der Haut vor, wo es zur Regulierung von Entzündungen beiträgt, die Teil der frühen Immunreaktion des Körpers sind. Diese immunologischen Reaktionen werden dann initiiert, wenn andere Zytokine wie IL-36 alpha (α), IL-36 beta (β) oder IL-36 gamma (γ) an den gemeinsamen Rezeptor binden.

Durch diese Bindung werden entzündungsfördernde Signalwege, nämlich der NF-κB- und der MAPK-Weg, aktiviert. Das IL-36a-Protein kontrolliert diese Aktivitäten indem es kompetitiv an das IL-36Ra- Rezeptorprotein bindet. Dadurch können IL-36alpha, IL-36beta und IL-36gamma an diesem Rezeptor nicht mehr andocken. IL-36RA hemmt somit die Aktivität von Interleukin-36 (IL36A, IL36B und IL36G).

Nachweislich hemmt dieses Zytokin spezifisch die Aktivierung von NF-kappaB, die durch Interleukin 1 Family, Member 6 (IL1F6) induziert wird.

Weiterhin könnte das kodierte Protein an der angeborenen Immunreaktion auf Pilzerreger wie Aspergillus fumigatus beteiligt sein, indem er einen entzündungshemmenden Signalweg durch Rekrutierung von SIGIRR aktiviert.

IL36RN-Genmutationen werden auch mit verschiedenen entzündlichen Hauterkrankungen in Verbindung gebracht, die mit Pustelbildung einhergehen. So die generalisierte pustulöse Psoriasis (GPP/Zumbusch-Typ) (Farooq M et al. 2013).

Andere IL36RN-assoziierte Erkrankungen werden als Formen der lokalisierten pustulösen Psoriasis eingestuft, da die Blasen nur in begrenzten Körperregionen auftreten:

• Die palmoplantare Pustulose (PPPP) beispielsweise betrifft Hände und Füße, und die Acrodermatitis continua von Hallopeau betrifft die Finger- und Zehenspitzen. Es ist unklar, wie Mutationen in ein und demselben Gen diese klinisch deutlich differenten Erkrankungen verursachen können.
• IL36RN-Genmutationen wurden auch bei Personen mit Lingua geographica gefunden (Liang J et al. 2017).
• In Einzelfällen konnte auch bei der (üblicherweise medikamentös ausgelösten) akuten generalisierten exanthematischen Pustulose (AGEP) Mutationen in diesem Gen nachgewiesen werden (Chadli Z et al. 2018). Dies deutet auf eine pathogenetische Verwandtschaft zwischen GPP und AGEP hin.   

Mit dem IL36-Rezeptor-Hemmer Spesolimab (Spevigo®) ist seit Januar 2023 ein effizientes Medikament für die Indikation „Psoriasis pustulosa generalisata“ zur  Verfügung (Choon SE et al. 2021).

1. Chadli Z et al. (2018) Codeine-induced acute generalized exanthematous pustulosis without IL36RN mutations. Pharmacogenomics 19:889-893.
2. Choon SE et al. (2021) Study protocol of the global Effisayil 1 Phase II, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial of spesolimab in patients with generalized pustular psoriasis presenting with an acute flare. BMJ Open 11:e043666.
3. Farooq M et al. (2013) Mutation analysis of the IL36RN gene in 14 Japanese patients with generalized pustular psoriasis. Hum Mutat 34:176-83.
4. Hussain S et al. (20159 IL36RN mutations define a severe autoinflammatory phenotype of generalized pustular psoriasis. J Allergy Clin Immunol 135:1067-1070.
5. Kardaun SH et al. (2010) The histopathological spectrum of acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) and its differentiation from generalized pustular psoriasis. J Cutan Pathol 37(12):1220-1229.
6. Korber A et al. (2013) Mutations in IL36RN in patients with generalized pustular psoriasis. J Invest Dermatol 133:2634-2637.
7. Liang J et al. (2017) Mutations in IL36RN are associated with geographic tongue. Hum Genet 136:241-252.
8. Onoufriadis A et al. (2011) Mutations in IL36RN/IL1F5 are associated with the severe episodic inflammatory skin disease known as generalized pustular psoriasis. Am J Hum Genet  89:432-437.
9. Setta-Kaffetzi N et al. (2013) Rare pathogenic variants in IL36RN underlie a spectrum of psoriasis-associated pustular phenotypes. J Invest Dermatol 133:1366-1369.
10. Tauber M et al. (2016) IL36RN Mutations Affect Protein Expression and Function: A Basis for Genotype-Phenotype Correlation in Pustular Diseases. J Invest Dermatol 136:1811-1819.