RELA-Haploinsuffizienz-Syndrom

Die RELA-Haploinsuffizienz ist eine autosomal dominante autoinflammatorische Erkrankung, die durch Mutationen im RELA-Gen verursacht wird, das für RelA, eine Untereinheit von NF-κB, kodiert. Die Fibroblasten der Patienten weisen eine erhöhte Apoptose als Reaktion auf TNF, eine gestörte NF-κB-Aktivierung und eine fehlerhafte Expression von NF-κB-abhängigen antiapoptotischen Genen auf.

Die Familie der Nuklearfaktor-κB (NF-κB) Transkriptionsfaktoren reguliert zahlreiche Gene, die die angeborene und adaptive Immunität steuern. Die Transkriptionsfaktoren bestehen aus Heterodimeren oder Homodimeren von 5 Untereinheiten: NF-κB1/p50, NF-κB2/p52, RELA/p65, c-REL und REL-B. Mutationen in diesen Untereinheiten verursachen in der Regel immunologische Störungen mit unterschiedlicher Penetranz und Expressivität. Der Phänotyp wird durch den Ort und die biochemische Beschaffenheit der ursächlichen Variante sowie durch andere genetische und umweltbedingte Faktoren beeinflusst. Die monogene RELA-Haploinsuffizienz führt zu TNF-abhängigen mukokutanen Ulzerationen und entzündlichen Darmerkrankungen.

Klinisch präsentieren sich diese Patienten mit Schleimhautgeschwüren und und gastrointestinalen Symptomen wie Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall, die einer chronischen Darmentzündung (inflammatory bowel disease) ähneln können. Auch Fieber und erhöhte Akute-Phase-Reaktanten sind nachweisbar.

Orale und/oder genitale Ulzera sind die häufigsten mukokutanen Erscheinungen, die bei Patienten mit RELA-Haploinsuffizienz beschrieben wurden (Badran YR et al. 2017).

Die Behandlung chronischer mukokutaner Ulzerationen ist eine Herausforderung, und nur einige Patienten sprechen selektiv auf Inhibitoren des Tumor-Nekrose-Faktors-α (TNF) an (Badran YR et al. 2017).

Rela+/- Mäuse haben eine ähnlich beeinträchtigte NF-κB-Aktivierung, entwickeln nach TNF-Exposition Hautgeschwüre und zeigen eine schwere Dextran-Natriumsulfat-induzierte Kolitis, die durch TNF-Hemmung gebessert wird. Diese Ergebnisse zeigen, dass die biallelische RELA-Expression einen wesentlichen Beitrag zum Schutz der Stromazellen vor dem TNF-vermittelten Zelltod leistet, und beschreiben damit die Mechanismen, die die Wirksamkeit der TNF-Hemmung bei dieser Krankheit bestimmen.

1. Badran YR et al. (2017) Human RELA haploinsufficiency results in autosomaldominant chronic mucocutaneous ulceration. J Exp Med 214:1937-1947
2. Comrie WA et al. (2018) RELA haploinsufficiency in CD4 lymphoproliferative disease with autoimmune cytopenias. J Allergy Clin Immunol 141:1507-1510.
3. Uhlig HH (2013) Monogenic diseases associated with intestinal inflammation: implications for the understanding of inflammatory bowel disease. Gut 62:1795–805.