Vaskulitis-, Autoinflammations-, Immunschwäche- und hämatologisches DefektsyndromL95.5

Das Vaskulitis-, Autoinflammations-, Immunschwäche- und hämatologische Defektsyndrom (VAIHS) ist eine autosomal rezessive Multisystemerkrankung mit Beginn im Kindesalter. Der Phänotyp ist sehr variabel. Die meisten Patienten weisen Merkmale einer systemischen Vaskulitis auf verbunden mit vaskulitischen Hautulzerationen und rekurrierenden Schlaganfällen, die die kleinen Gefäße des Gehirns betreffen und zu neurologischen Funktionsstörungen führen.

Das Syndrom der Vaskulitis, Autoinflammation, Immunschwäche und hämatologischen Defekte (VAIHS) wird durch eine homozygote oder compound heterozygote Mutation im ADA2-Gen/CECR1-Gen) auf Chromosom 22q11 verursacht.

Rekurrierendes Fieber, Myalgien, entzündliche Hautveränderungen die einer Polyarteriitis nodosa ähneln, Livedo racemosa. Bei einigen Patienten kann es zu einer Beteiligung der Nieren und/oder des Magen-Darm-Trakts kommen mit arterieller Hypertonie, Aneurysmen oder ischämischen Nekrosen der Finger. Einige Patienten weisen eine klinische Immunschwäche auf (Zhou Q et al. 2014) .

Erhöhte Akute-Phase-Proteine.

Die Erstlinienbehandlung besteht aus TNF-Hemmern und ist wirksam bei der Kontrolle der Entzündung und der Erhaltung der Gefäßintegrität. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) hat sich bei einer Gruppe von Patienten mit hämatologischen Manifestationen als erfolgreich erwiesen.

Der Mangel an ADA2 (DADA2) ist das erste molekular beschriebene monogene Vaskulitis-Syndrom. Es wurden über 60 krankheitsassoziierte Mutationen in allen Domänen von ADA2 identifiziert, die die katalytische Aktivität, die Proteindimerisierung und die Sekretion beeinflussen. Vaskulopathien, die von Livedo reticularis bis zu Polyarteritis nodosa (PAN) reichen, und lebensbedrohliche ischämische und/oder hämorrhagische Schlaganfälle dominieren die klinischen Merkmale von DADA2 (Meyts I et al. 2018).

Eine Mutation im ADA2-Gen kann auch das Sneddon-Syndrom (182410) verursachen, das im späteren Alter auftritt.

Zhou et al. (2014) berichteten über 9 Patienten aus 8 nicht verwandten Familien, die sich früh einsetzenden, rezidivierenden ischämischen Apoplexien sowie rekurrierendem Fieber im Alter zwischen 5 Monaten und 4 Jahren vorstellten. Die Bildgebung zeigte, dass die Schlaganfälle in den Kernen des Tiefenhirns und des Hirnstamms auftraten, was auf einen Verschluss kleiner Gefäße schließen ließ. Alle Patienten wiesen unterschiedliche neurologische Manifestationen des Schlaganfalls auf, wie z. B. Querschnittslähmung, Ataxie, Hemiparese, Kopfschmerzen, Ophthalmoplegie, Aphasie, veränderter mentaler Status und Hirnnervenfunktionsstörungen. Ein Patient hatte einen Verschluss der Zentralarterie der Netzhaut, ein anderer eine Atrophie des linken Sehnervs. Die Akute-Phase-Proteine waren während der Fieberschübe deutlich erhöht. Bei allen Patienten war die Haut betroffen: Livedo racemosa sowie Zeichen einer leukozytoklastischen Vaskulitis. Weitere Merkmale waren Hepatosplenomegalie mit abnormen Leberenzymen, Hypogammaglobulinämie, Panzytopenie und Leukopenie. 5 Patienten entwickelten nach einiger Zeit Antiphospholipid-Antikörper.

Navon Elkan et al. (2014) berichteten über 19 Personen georgisch-jüdischer Abstammung mit einer Polyarteritis nodosa-Vaskulopathie. Trotz des homogenen Hintergrunds gab es eine inter- und intrafamiliäre Variabilität. Bei fünfzehn der Patienten wurde die Krankheit vor dem Alter von 10 Jahren diagnostiziert, bei sechs davon im Säuglingsalter. Vier Patienten mit Beginn im Säuglingsalter litten unter schwersten Systemreaktionen wie Ischämie und Nekrose der Finger und Zehen, rekurrierendes Fieber, Koronaraneurysmen, nekrotisierende Vaskulitis des Darms, Nierenaneurysmen und -stenosen sowie Bauchschmerzen. Mehrere Patienten hatten eine Hypertonie.

Haut: Livedo racemosa, leukozytoklastische Vaskulitis, Pannikulitiden. Die neurologischen Anzeichen und Symptome betrafen sowohl das zentrale Nervensystem, das sich in Form von Gesichtslähmungen und Infarkten manifestierte, als auch das periphere Nervensystem (Neuropathie). Am mildesten Ende des Spektrums entwickelte ein Patient Ulzera crura die erstmals im Alter von 59 Jahren auftraten.

Labor: Leukozytose, Thrombozytose, ein erhöhtes C-reaktives Protein, erhöhte BSG; seltener eine Anämie.

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1. Lee PY (2018) Vasculopathy, immunodeficiency, and bone marrow failure: the intriguing syndrome caused by deficiency of adenosine deaminase 2. Front Pediat 6: 282.
2. Meyts I et al. (2018) Deficiency of Adenosine Deaminase 2 (DADA2): Updates on the Phenotype, Genetics, Pathogenesis, and Treatment. J Clin Immunol 38:569-578.
3. Navon Elkan P et al. (2014) Mutant adenosine deaminase 2 in a polyarteritis nodosa vasculopathy. New Eng J Med 370: 921-931.
4. Van Eyck L et al. (2014) Mutant ADA2 in vasculopathies. (Letter) New Eng J Med 371: 478-479.
5. Van Eyck L et al. (2014) Mutant ADA2 in vasculopathies. (Letter) New Eng J Med 371: 480.
6. Zhou Q et al. (2014) Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2. New Eng J Med 370: 911-920.