Kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom 4, familiäresL50.2

Das „ Familiäre kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom 4“kurz FCAS4, ist mit einer heterozygoten Mutation im NLRC4-Gen (606831) auf Chromosom 2p22 assoziiert. Das Vererbungsmuster von FCAS4 in der von Kitamura et al. (2014) berichteten Familie entsprach einem autosomal-dominanten Erbgang.

Das Krankheitbild FACS wurde früher wie andere Entitäten dieser Familie unter dem Begriff "Kälteurtikaria" subsummiert. Inzwischen wurde erkannt, dass diese Erkrankungsgruppe zu den zu den hereditären periodischen Fiebersyndrome zugehörig ist. Alle diese Entitäten sind durch kälteprovozierbare  juckende, brennende oder auch leicht schmerzende Exantheme (meist auf die Kontaktstelle begrenzt) gekennzeichnet, die von Fieberschüben und weiteren Zeichen der Inflammation begleitet werden können. Bisher wurden 4 Genotypen mit gering unterschiedlichem Phänotypus beschrieben, die jetzt unter der  Bezeichnung "Kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrome, familiäre Form 1-4" geführt werden. Folgende genetisch definierte Entitäten gehören zu dieser Familie: 

• Das „Kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom, familiäres " (FCAS1) ist ein hereditäres autoinflammatorisches Syndrom, das durch eine heterozygote Mutation im NLRP3-Gen (1q44) verursacht wird. FCAS1 ist klinisch durch wiederkehrende Schübe (bei wiederholter Exposition) urtikarieller Exantheme gekennzeichnet, die mit Arthralgien, Myalgien, Fieber und Schüttelfrost sowie Schwellungen der Extremitäten nach Kälteeinwirkung einhergehen. Nach jahrzehntelangem Verlauf können in seltenen Fällen Patienten auch eine spät auftretende Nierenamyloidose entwickeln
• Das "Kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom 2, familiäres" (FCAS2; OMIM: 609648). Das autosomal dominant vererbte Syndrom 2  wird durch heterozygote Mutationen im NLRP12-Gen (609648) hervorgerufen.
• Das autosomal-dominant vererbte "Kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom 3, familiäres" (FCAS3), das auch als PLCG2-assoziierter Antikörpermangel und Immundysregulation (PLAID) bezeichnet wird durch heterozygote Deletionen im PLCG2-Gen auf Chromosom 16q23 verursacht.
• Das „ Kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom 4, familiäres “ (FACS4).

NLRC4-mutierte Mäuse entwickelten eine Splenomegalie mit entzündlicher Zellinfiltration und Knochenerosion. Von mutierten Mäusen stammende Milzzellen zeigten eine erhöhte Il-1b-Sekretion, und die Serumspiegel von Il-1b, Il-17a (603149) und GCSF (CSF3; 138970) waren bei mutierten Mäusen im Vergleich zu Kontrollen erhöht. Die meisten Zellen, die in den mutierten Mäusen Il17a produzierten, waren neutrophile Granulozyten. Durch Kältereize wurde die Autoinflammation bei den mutierten Mäusen verstärkt.

Erste Erscheinungen traten ab dem Alter von 2 bis 3 Monaten auf.

Kitamura et al. (2014) berichteten über eine japanische Familie in der dritten Generation, in der mehrere Personen eine, autosomal-dominante,  autoinflammatorische Erkrankung aufwiesen, die durch das kälteinduzierte, Auftreten von episodisch auftretendem hohem Fieber, nicht juckendem urtikariellem Exanthem und Arthralgien gekennzeichnet war. Die Symptome verschwanden in den meisten Fällen ohne Behandlung.

Bei betroffenen Mitgliedern einer japanischen Familie mit FCAS4 identifizierten Kitamura et al. (2014) eine heterozygote Missense-Mutation im NLRC4-Gen (H443P; 606831.0003). Die Mutation, die durch Ganz-Exom-Sequenzierung gefunden wurde, segregierte mit der Störung in der Familie. Zelluläre funktionelle in-vitro-Expressionsstudien zeigten, dass die H443P-Mutation die Oligomerisierung von NLRC4 erhöht und zu einer Hyperaktivierung von Caspase-1 (CASP1; 147678) mit einer erhöhten Sekretion von IL1Beta (147720, s.u. IL1B-Gen) führt (Kitamura A et al. 2014) .

1. Andrade WA et al. (2020) NLRC4 biology in immunity and inflammation. J Leukoc Biol 108:1117-1127. 
2. Bauer R et al. (2020) The NAIP/NLRC4 inflammasome in infection and pathology. Mol Aspects Med 76:100863. 
3. Duncan JA et al. (2018) The NLRC4 Inflammasome. Immunol Rev 281:115-123. 
4. Kitamura A et al. (2014) An inherited mutation in NLRC4 causes autoinflammation in human and mice. J Exp Med 211: 2385-2396.