Plattenepithelkarzinom der Haut C44.-

Bösartige epitheliale Geschwulst der Haut mit destruierendem Wachstum und Metastasierung. Das Plattenepithelkarzinom ist nach dem Basalzellkarzinom der zweithäufigste maligne Hauttumor. Eine Metastasierung der Plattenepithelkarzinome ist insgesamt eher selten. Sie erfolgt in der Regel zunächst lymphogen in die regionären Lymphknoten, später hämatogen.  

Klinisch kann man das Plattenpithelkarzinom (SCC) der Haut nach seiner Lokalisation unterteilen in:

• Plattenepithelkarzinom in lichtexponierten Arealen (klassischer Typ)
  • Sonderform: Lippenkarzinom  
• Plattenpithelkarzinom in nicht-lichtexponierten  Arealen
  • Karzinom vom Erythroplasie-Typ
  • Sonderform:  Verruköses Karzinom

Histologisch wird das Plattenepithelkarzinom (PEK) unterteilt in:

• Carcinoma in situ der Haut (KIN III)
• Carcinoma in situ der Schleimhaut ( PIN, AIN, VIN III)
• Spindelzelliges PEK (syn: pleomorphes Plattenepithelkarzinom)
• Akantholytisches PEK
• Muzinsezernierendes PEK
• Desmoplastisches PEK
• Kleinzelliges PEK
• Klarzelliges PEK
• Lymphoepitheliom-ähnliches PEK

Inzidenz in Europa: 22-35/100.000 Einwohner/Jahr.

Inzidenzrate erhöht sich in Nordamerika jährlich um 2-3%.

In Norwegen kam es zwischen 1963 und 2011 zu einer Steigerung der Inzidenzraten um das 9-fache bei Frauen (jährliche Steigerungsraten um 5,6%), bei Männern um das 6-fache (jährliche Steigerungsraten um 3,3%). Die höchste Steigerungsrate entfällt auf die Gruppe der 50-70-Jährigen (Gesicht und Capillitium).  

Multiplikative Faktoren (z.B. Haarfarbe, positive Familienanamnese, Grad der Sonnenbräune, Sonnenexposition insbes. UV-Strahlen) spielen für die Entstehung eine wesentliche Rolle:

I. Strahlung:

1. UVB-Strahlen induzieren sog. Signatur-Mutationen (Pyrimidin-Dimere) in der Basalzellschicht. Hinzu kommt eine immunsuppressive Wirkung durch langwellige UVA-Strahlen. Die Karzinogenese erfolgt bereits lange vor der Entstehung sichtbarer Läsionen. In UV-exponierter (nicht läsionaler) Haut können, als frühestes molekularbiologisches Korrelat der Karzinogenese, bei rund 25% aller Fälle PEK-Schlüsselmutationen (sog. Driver - Mutationen) nachgewiesen werden. 
2. UVA-Strahlen führen in Plattenepithelkarzinomen zu einer verminderten Expression des Notch-Signalweges. Da das Protein Notch 1 (über p21) eine regulierende Wirkung auf die Keratinozytenproliferation hat, dürfte dieser Effekt Auswirkungen auf die lokale Karzinogenese haben (Martincorena 2015). 

II. Chemische Karzinogene:

Chemische Karzinogene wie aromatische Kohlenwasserstoffe (s. u. MOAH) oder Arsen sind als vollwertige Karzinogene in der Induktion kutaner PEKs anerkannt.  

III. Humane Papillomaviren:

Bei primär nicht UV-induzierter Lokalisation des Karzinoms (Auftreten in nicht lichtexponierten Arealen, z.B.Genitalbereich, Hände und Füße) ist eine Induktion mit high-risk- humanen Papillomaviren wahrscheinlich (Cave! Malignitätssteigerung).

Das Entstehen eines PEKs kann mit einer Reihe prädisponierender Erkrankungen korreliert  sein: 

• Genetisch determinierte Syndrome: Xeroderma pigmentosum, okulokutaner Albinismus, Epidermodysplasia verruciformis, Dyskeratosis congenita.
• Chronisch entzündliche Erkrankungen: chronisch diskoider Lupus erythematodes, erosiver Lichen planus mucosae 
• Staungsdermatosen: chronisches Lymphödem, chronisches Ulcus cruris
• Chronische Narbenbildungen:  Verbrennungen, chronische Strahlendermatitis 

Durch Promotor-Hypermethylierung werden verschiedene (Tumor-Suppressor-)Gene ausgeschaltet, so das Gen FOX-E1 (s.u. Forkhead-Box-Gene). FOX-E1 kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der eine Rolle beim Zellwachstum und bei der Differenzierung von Zellen spielt. Hypermethylierung von FOX-E1 führen zu dessen Inaktivität und wurden beim Pankreaskarzinom, beim Mammakarzinom und beim spinozellulären Karzinom der Haut festgestellt. Die Methylierung der Promoterregion FOX-E1 führt zu dessen Inaktivierung. 

Bei Patienten höheren bis hohen Lebensalters auftretend, meist auf dem Boden einer chronisch aktinischen Schädigung (s.u. Keratosis actinica). Das Durchschnittsalter der Erstmanifestation beträgt ca. 70 Jahre. 

Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen.

Zu etwa 80% im Kopfbereich (UV-Exposition) auftretend: Vor allem am alopezischen Kapillitium, am Lippenrot der Unterlippe, an Ohrmuscheln oder Stirn; seltener an Handrücken, Fingern (häufig periungual), Unterarmstreckseiten, im Bereich der Mundschleimhaut, Glans penis, Vulva. Zu beachten ist das Auftreten klinisch atypischer Karzinomvarianten, die unter dem Begriff des verrukösen Karzinoms (= Ackerman-Karzinom) zusammengefasst werden und die ebenfalls an nicht lichtexponierten Stellen (HPV-Induktion?) auftreten.

Das klinische Bild des Plattenepithelkarzinoms ist entscheidend von der Lokalisation abhängig, z.B. ob Haut oder Schleimhaut betroffen sind.

Im Mundschleimhautbereich stellt sich das Plattenepithelkarzinom im Allgemeinen als leukoplakische derbe Plaque oder als derber breit aufsitzender häufig ulzerierter Knoten dar.

Das Plattenpithelkarzinom der Haut  stellt sich meist als schmerzloser, hautfarbener oder roter, meist krustig belegter, grobhöckeriger, häufig  erodierter oder ulzerierten Knoten von derber Konsistenz dar. Häufig imponiert ein weniger stark verhornter geröteter Randwall, der ein stärker verhornendes Zentrum schüsselförmig umfasst. Bei fehlendem Hornzentrum kann das Karzinom als  Ulkus imponieren. Ein derb-kallöser Rand spricht für die maligne Neoplasie.

Warzenförmige Aspekte mit verrukösen Hornauflagerungen sind möglich. Bei periungualer Lokalisation kommt es häufig zu Verwechslungen mit banalen vulgären Warzen. Häufig kann HPV-16 in derartigen Läsionen nachgewiesen werden (genito-digitale Übertragung möglich).

Im Bereich der Sonnen-exponierten Hautareale kann das Karzinom unter dem Bild des Cornu cutaneum auftreten.

Diagnostisch problematisch können sich akrale Plattenepithelkarzinome (z.B. an Zehen oder Fingern) mit flach migrierendem psoriasiformem Aspekt darstellen.

Das verruköse Karzinom der Fußsohle wächst druckbedingt häufig endophytisch und imponiert als oberflächlich ulzerierende, schmerzhafte, flache warzenartige Plaque, seltener als Knoten.

Auflichtmikroskopisch imponieren weiße Kreise, Keratinmassen, ein zentraler Hornpfropf, Hämorrhagien

Vom Oberflächenepithel ausgehende Proliferation eosinophiler Verbände mit unterschiedlich differenzierten Keratinozyten, die fingerförmig oder in breiten Verbänden die unterschiedlichen Schichten der Dermis oder auch Subkutis und die darunterliegenden Strukturen infiltrieren.

• Nach Broders unterscheidet man je nach dem Anteil atypischer Zellen:
  • Grad X: keine Bestimmung möglich
  • Grad I: < 25%
  • Grad II: 25-50%
  • Grad III: 50-75%
  • Grad IV: > 75%.

Häufig finden sich im Tumorparenchym kleine Epithelzwiebeln, in denen sich konzentrisch angeordnete Keratinozyten um eine Hornperle gruppieren. Im Tumorparenchym findet sich eine ausgeprägte Zellpolymorphie mit teils weitgehend ausdifferenzierten Keratinozyten, teils entdifferenzierten Zellen mit erheblichen Kernpolymorphien. Das Zytoplasma der Keratinozyten ist i.A. deutlich ausgeprägt eosinophil. Immer wieder finden sich Einzelzellverhornungen. Nicht selten beobachtet man eine zunehmende Entdifferenzierung von oben nach unten. In den Zonen der Entdifferenzierung finden sich reichlich pathologische Mitosen.

In der AJCC Klassifikation (2017) gelten folgende histologische Parameter als "high-risk" Befunde:

• Tumordicke >2mm (bei Kopf-Hals Tumore: TD ≥6 mm)
• Eindringtiefe ab Clark-Level 4
• Entdifferenzierungsgrad ab Grad III
• Perineurale Invasion (der Anteil der in perineurales Gewebe einwachsenden Karzinome liegt zwischen 2,5 und 14%. Das Merkmal (v.a. wenn der Nervendurchmesser 0,1mm oder > beträgt) ist assoziiert mit  einer höheren Rate an Lokalrezidiven und Lymphknotenmetastasen. Gefährdet sind Männer mit Tumoren im Mittelgesicht, mit Rezidivtumoren, oder mit gering differenzierten Karzinomen - Karia PS et al. 2017).  
• Lokalisation: Ohr und Unterlippe
• Immunsuppression
• Desmoplasie

Basalzellkarzinom

Melanom

Keratosis actinica

Chondrodermatitis nodularis chronica helicis

Leukoplakie, orale;

Keratoakanthom

Pemphigus vegetans

Morbus Bowen

syphilitischer oder tuberkulöser Primäraffekt

Lokale Chemotherapie (empfehlenswert nur für Ärzte, die in der Therapie des Plattenepithelkarzinoms der Haut eine große Expertise haben!): Kürettage mit nachfolgender Lokaltherapie mit 5-Fluorouracil (z.B. Efudix) über 6 Wochen sollte ausschließlich (!) histologisch gesicherten in-situ-Karzinomen vorbehalten bleiben. Auch die photodynamische Therapie  sollte nur bei in situ-Karzinomen eingesetzt werden (ausreichende klinische Erfahrungen mit dieser Modalität sind zwingend notwendig).

Die klinischen Ergebnisse der Radiotherapie sind den konventionellen operativen Resultaten gleichwertig. Im Falle von allgemeiner oder lokaler Inoperabilität, zu erwartendem ungünstigem kosmetischem Ergebnis, des Befalls großer Hautareale oder der Operationsverweigerung, bietet die definitive Radiotherapie eine Erfolg versprechende Alternative zur Operation.

Elektronen- oder Protonenbestrahlung: Mindestabstand 1 cm, ED 2 Gy 5mal/Woche, GHD 50-70 Gy. Auf vorgeschädigter Haut, Knorpel oder Knochen ist die Dosis entsprechend zu reduzieren. Therapie der Wahl bei Inoperabilität, Nicht-in-sano-Resektionen, Rezidiven und/oder LK-Metastasen mit kapselüberschreitendem Wachstum sowie Lymphangiosis carcinomatosa.

Postoperativ verbessert die Strahlentherapie die lokale Rezidivfreiheit nach R1- und R2-Resektionen sowie regionär bei positivem Lymphknotenstatus. Die Auswahl der geeigneten Strahlenqualität richtet sich nach den topographischen Erfordernissen, ggf. kann auch das Afterloading-Verfahren eingesetzt werden. Bei konventioneller Fraktionierung mit 5 × 2,0 Gy sind Gesamtdosen zwischen 50 Gy (R1), 60-65 Gy (R2) und 70-74 Gy (definitiv) zur Tumorkontrolle notwendig.

Zytotoxische Chemotherapie: Indiziert bei Tumoren im Stadium III und IV bei Pat. < 70 Jahren mit einem Karnofsky-Index > 60%. Die Zielsetzung ist palliativ, eine Heilung ist nicht zu erwarten.

Die aktuellen Leitlinien erwähnen als Therapie der ersten Wahl für das metastasierte Plattenepithelkarzinom Cisplatin + 5-FU (oder orale Analoga).  

Seit Juli 2019 ist das Cemiplimab (PD-1-Inhibitor; Libtayo^®) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem kutanen PEK, die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in Betracht kommen, zugelassen. Cemiplimab ist zugelassen in intravenösen Fixdosen von 350mg alle drei Wochen über 30 Minuten und wirkt über eine Hemmung der PD1-PD1L-Interaktion. Unter Cemiplimab erreichten 40% der Patienten eine Remission.

Alternativ kann auch eine Monotherapie mit 5-FU durchgeführt werden.

Alternativ ist die Monotherapie mit Methotrexat, die ambulant duchgeführt werden kann (Remissionsrate: 20-40%).

Alternativ: Kombination von Cetuximab und Paclitaxel. Diese Empfehlung wurde in Analogie zu den guten Erfahrungen bei PEKs im Kopf-Hals-Bereich gegeben.  

Alternativ: Multimodale Therapie als Kombination einer Radiatio (Elektronenbestrahlung) mit einer Chemotherapie, insbesondere bei inoperablen Tumoren im Kopf-/Hals-Bereich indiziert.

Alternativ ( Zielgerichtete Therapie): Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF-R) der auf den meisten PEK exprimiert ist stellt ein mögliches therapeutisches Ziel dar. Eine erste Phase II-Studie mit dem Tyrosinokinaseinhibitor des epidermalen Wachstumrezeptorfaktors (EGF-Rezeptor) Cetuximab mit 36 Patienten, erreichte bei 5,5% eine komplette Remission, bei 22,2% eine partielle Remission, bei 41,7% eine Krankheitsstabilisierung (Maubec 2011). 

Experimentell: Einsatz blockierender Antikörper (Nivolumab, Pembrolizumab)  gegen die Immun-Check-Points PD-1 und PDL-1 in mehreren klinischen Studien.  Ergebnisse bleiben abzuwarten. 

Exzisionsabstände (Leitlinie der EDF-EADO-EORTC): Grundsätzlich wird bei einem Niedrigrisko-PEK eine Exzsion mit einem allseitigen Sicherheitsabstand von 0,5 cm, bei einem Hochrisiko-PEK, mit einem allseitigen  Sicherheitsabstand von 1,0 cm empfohlen. Die Exzision erfolgt zweizeitig mit temporärer Defektdeckung (z.B. mit Syspuderm oder Epigard) und sollte bis in das subkutane Fettgewebe reichen. Aponeurosen, Perichondrium, Periost können erhalten werden soweit sie nicht durch den Tumor infiltriert wurden.

Mikroskopisch kontrollierte Chirurgie: Exzision des Tumors mit 3-5 mm Sicherheitsabstand, topographische Markierung und anschließende lückenlose histologische Aufarbeitung der gesamten Exzidataußenfläche. Entsprechende Nachexzisionen bis die Exzidataußenfläche tumorfrei ist.

Adnexkarzinome bedürfen einer Exzision mit 2-3 cm Sicherheitsabstand. Durch die mikrographische Chirurgie wird eine dauerhafte lokale Heilung mit relativ hoher Sicherheit (88-96%) erreicht.

Beim desmoplastischen Karzinom bedarf es über die bereits gesicherte tumorfreie Zone hinaus einer weiteren Sicherheitszone von mindestens 5 mm bzw. sollte hier wenn verfügbar eine lückenlose Randschnittkontrolle durchgeführt werden. Außerdem sollte eine immunhistochemische Färbung durchgeführt werden: Schweinzer et al. konnten zeigen, dass in 27,8% der mittels HE als in sano befundeten Ränder bei desmoplastischen Plattenepithelkarzinomen in der Pancytokeratinfärbung (AE1/AE3) Tumorreste zeigten.

Lymphknotendissektion: Da das Plattenepithelkarzinom der Haut eher selten metastasiert, wird, von "High-risk-Fällen" abgesehen, keine prophylaktische Lymphknotendissektion empfohlen. Bei High risk Patienten ist eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie möglich (s. Karzinom, kutanes). Hier sollte auf Basis rezenter Daten die Indikation jedoch sehr streng geprüft werden, da bislang kein Vorteil hinsichtlich Überleben oder lokoregionärem Rezidiv nach Sentinel-Lymphknotenbiopsie im Vergleich zu Kontrollgruppen gezeigt werden konnte.

Strahlen-, Kryochirurgie: Die Behandlungsergebnisse der so genannten blinden Therapiemodalitäten (Strahlen-, Kryochirurgie) sind deutlich schlechter als das operative Procedere. Sie bedürfen einer besonderen Erfahrung durch den Operateur. Kryochirurgie: (2 Zyklen, offenes Sprayverfahren oder Kontaktverfahren bis -196 °C) sollte Präkanzerosen ( Keratosis actinica) oder in situ Karzinomen ( M. Bowen, Erythroplasie) vorbehalten bleiben und beim invasiven Plattenepithelkarzinom nur im Ausnahmefall (umschriebene, oberflächliche Tumore bei Patienten höheren Alters) durchgeführt werden.

Die Prognose ist abhängig von der Tumordicke und Lokalisation. Sie ist bei adäquatem operativem Vorgehen günstig. Eine frühe Metastasierung der Penis- und Vulvakarzinome sowie der Ohrmuschelkarzinome ist möglich. Im Stadium der Fernmetastasierung ist die Prognose des Plattenepithelkarzinoms zumeist ungünstig!

Weitere prognostisch ungünstige Faktoren (Metaanalyse mit 17.000 Patienten):

• Tumordurchmesser > 2 cm
• Invasion jenseits der subkutanen Fettschicht
• Rasches Wachstum
• Rezidiv
• Ulzeration
• Schlechte Differenzierung
• Lokalisation: Ohrmuschel, Schläfe (Bemerkung: deutlich größere Gefahr der regionären Lymphknotenmetastasierung als bei Karzinomen anderer Lokalisation), Lippenrot, Skrotum, Anoderm, apikaler Zehen- und Fingerbereich
• Lokalisation: Schleimhaut der Lippen, sonstige Mundschleimhaut, Glans penis, Vulva (Metastasierungsrate: 18-30%)
• Immunsuppression:PEKs sind eine typische Langzeitkomplikation bei chronischer Immunsuppression. In diesen Kollektiven kommt es zu einer  65-fach gesteigerten Inzidenz an PEKs (Euvrad 2006).

Eine Sentinel Lymph Node Dissection wird bei Hochrisiko-Patienten empfohlen. Der Eingriff geht mit einer geringen Begleitmorbidität einher, vergleichbar mit anderen Tumorentitäten (z.B. malignes Melanom). Die Rate falsch negativer Lymphknotenbefunde wird mit 5% angegeben.   

Es gibt ernstzunehmende Hinweise, dass mehrjähriger (> 40 Jahre Teetrinken), regelmäßiger Konsum (2 Tassen und mehr pro Tag) von Schwarz- und Grüntee (beides Produkte aus der Teepflanze Camellias sinensis) das Karzinomrisiko signifikant reduziert.

Lichtschutz! Meiden direkter Sonneneinstrahlung, Lichtschutzpräparate mit hohem Lichtschutz, Meiden photosensibilisierender oder phototoxischer Medikamente, z.B. Hydrochlorothiazid

Chemotherapie beim spinozellulären Karzinom

Multimodale Therapie beim spinozellulären Karzinom

Die Nachsorge von Patienten mit kutanem PEK (R0-resiziert) sollte in risikoadaptierten Intervallen nach nachfolgendem Schema angeboten werden:
 

1. Bivens MM et al. (2006) Nonmelanoma skin cancer: is the incidence really increasing among patients younger than 40? A reexamination using 25 years of U.S. outpatient data. Dermatol Surg 32: 1473-1479
2. Borradori L et al. (2016) Rescue therapy with anti-programmed cell death protein 1 inhibitors of advanced cutaneous squamous cell carcinoma and basosquamous carcinoma: preliminary experience in five cases. Br J Dermatol doi: 10.1111/bjd.14642.
3. Chang AL et al.(2016) A Case Report of Unresectable Cutaneous Squamous Cell Carcinoma Responsive to Pembrolizumab, a Programmed Cell Death Protein 1 Inhibitor. JAMA Dermatol 152:106-108.
4. Euvrard S et al.(2006) Subsequent skin cancers in kidney and heart transplant recipients after the first squamous cell carcinoma.Transplantation 81:1093-1100. 
5. Hemminki K et al. (2003) Time trends and familial risks in squamous cell carcinoma of the skin. Arch Dermatol 139: 885-889
6. Hemminki K et al. (2003) Familial invasive and in situ squamous cell carcinoma of the skin. Br J Cancer 88: 1375-1380
7. Johnson TM et al. (1992) Squamous cell carcinoma of the skin (excluding lip and oral mucosa). J Am Acad Dermatol 26: 467-484
8. Karia PS et al. (2017) Clinical and Incidental Perineural Invasion of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: A Systematic Review and Pooled Analysis of Outcomes Data. JAMA Dermatol 153:781-788. 
9. Kofler L et al. (2021) Sentinel lymph node biopsy for high-thickness cutaneous squamous cell carcinoma. Arch Dermatol Res  313:119-126.
10. Koh D et al. (2003) Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma and melanoma of the skin: analysis of the Singapore Cancer Registry data 1968-97. Br J Dermatol 148: 1161-1166
11. Leiter U et al.(2016) Kutanes Plattenepithelkarzinom.  Hautarzt 67:857-866.
12. Lobeck A et al. (2017) Betrachtung de dermatochirurgischen Patientenkollektivs an einem Hauttumorzentrum in Deutschland. Hautarzt 68: 377-384
13. Martincorena I et al. (2015) Tumor evolution. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin.Science 348:880-886. 
14. Maubec E et al.(2011) Phase II study of cetuximab as first-line single-drug therapy in patients with unresectable squamous cell carcinoma of the skin.J Clin Oncol 29:3419-3426.
15. Rees JR et al. (2007) Tea consumption and basal cell and squamous cell skin cancer: results of a case-control study. J Am Acad Dermatol 56: 781-855
16. Rinker MH et al. (2001) Histologic variants of squamous cell carcinoma of the skin. Cancer Control 8: 354-863
17. Ross AS et al. (2006) Sentinel lymph node biopsy in cutaneous squamous cell carcinoma: a systematic review of the English literature. Dermatol Surg 32: 1309-1321
18. Schmitt AR et al. (2014) Staging for cutaneous squamous cell carcinoma as a predictor of sentinel lymph
19. node biopsy results: meta-analysis of American Joint Committee on Cancer criteria and a proposed alternative system.JAMA Dermatol 150:19-24. 
20. Schweinzer K et al. ( 2017) Cytokeratin AE1/AE3 immunostaining and 3D-histology: improvement of diagnosis in desmoplastic squamous cell carcinoma of the skin. Arch Dermatol Res 309:43-46.
21. Thompson AK et al. (2016) Risk Factors for Cutaneous Squamous Cell Carcinoma Recurrence, Metastasis, and Disease-Specific Death: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol 152:419-428.
22. Venza I et al. (2010) FOXE1 is a target for aberrant methylation in cutaneous squamous cell carcinoma. Br J Dermatol 162: 1093-1097
23. Wang LE et al. (2005) In vitro sensitivity to ultraviolet B light and skin cancer risk: a case-control analysis. J Natl Cancer Inst 97: 1822-1831