Pembrolizumab

Wirkstoff aus der Gruppe der humanisierten monoklonalen Antikörper. In den USA zugelassen zur Behandlung eines nicht-resezierbaren oder metastasierenden Melanoms als Mittel der zweiten Wahl, nach Therapie mit Ipilimumab oder einem BRAF-Inhibitor. Bei Pembrolizumab handelt es sich um ein IgG4-Kappa Immunglobulin, das mit dem PD-1-Rezeptor auf T-Zellen interagiert (Eggermont et al. 2018).  

Der Wirkmechanismus ist nicht auf eine Tumorentität, wie das Melanom beschränkt.

Mittlerweile wird Pembrolizumab erfolgreich eingesetzt beim:

• Nierenzellkarzinom,
• Kolorektalen Karzinom
• nichtkleinzelligem Bronchial-Ca
• Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereiches.

Bereits im Juni 2020 wurde Pembrolizumab von der FDA eine Zulassung bei kutanem Plattenepithelkarzinom (cutaneous squamous cell carcinoma=(cSCC) erteilt − als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem cSCC, die durch Operation oder Bestrahlung nicht heilbar ist.

Diese Zulassung ist inzwischen erweitert worden: Nun können in den USA auch Patienten mit lokal fortgeschrittenem cSCC mit Pembrolizumab in der Monotherapie behandelt werden. Die Zulassung für das „lokal fortgeschrittene cSCC“ basiert auf den Daten der der Phase-II-Studie KEYNOTE-629 (Grob JJ et al. 2020). Die Patienten erhielten Pembrolizumab 200 mg alle drei Wochen für 24 Monate oder bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Die objektive Ansprechrate (ORR) in der Kohorte von 54 Patienten mit lokal fortgeschrittenem cSCC betrug 50%, (95 % Konfidenzintervall KI, 36-64) (n=54). Eine vollständige Ansprechrate wurde bei 17 % und eine partielle Ansprechrate von 33 % der Patienten registriert. 81% der Responder sprachen länger als sechs Monate auf die Behandlung an, bei 37% betrug die Ansprechdauer sogar mehr als 12 Monate (Grob JJ et al. 2020).

Pembrolizumab hat antitumorale und immunmodulierende Eigenschaften. Es blockiert die Bindung der Liganden PD-L1 und PD-L2 an den PD-1-Rezeptor (programmed death receptor) auf T-Zellen.

Diesen Signalweg, auch Check-Point-Signalweg genannt, nutzen Tumorzellen zur Hemmung einer Immunantwort (Checkpoint-Modifier). 

Pembrolizumab bindet als  Antikörper an den PD-1-Rezeptor. Dadurch wird die T-Zell-Proliferation, die Zytokinbildung und die Immunantwort gegen die Krebszellen angeregt.

Die Halbwertszeit liegt bei 26 Tagen.

Bei einigen Pat. bei denen unter einer Anti-PD-1-Therapie ein Fortschreiten des Tumors festgestellt wurde, konnte eine mit der Resistenz zusammenhängende Funktionsverlustmutation nachgewiesen werden. Die Mutationen fanden in Genen statt, die die mit dem Interferon-Rezeptor verbundenen Janus-Kinasen JAK1 und JAK2 kodieren.  Eine weitere Mutation wurde in dem Gen gefunden, das das Antigen-präsentierende Beta-2-Mikroglobulin kodiert.

Müdigkeit, Husten, Übelkeit, Juckreiz, Hautausschlag, Appetitmangel, Verstopfung, Gelenkschmerzen, Durchfall. Als weitere  dermatologische Nebenwirkungwn einer Therapie mit Pembrolizumab wurden ein Lichen planus pemphigoides sowie das eruptive Auftreten von multiplen Keratoakanthomen unter einer Pembrolizmab-Therapie beschrieben (Schmidgen MI et all. 2017; Fradet M et al. 2019).  Häufig sind außerdem Anämie, Kopfschmerzen, Schwindel, trockene Augen, Dyspnoe und Dysgeusie.

Weiterhin wurde über makulopapulöse, psoriasiforme und lichenoide sowie in selteneren Fällen auch autoimmune bullöse Exantheme (s.u. Lichen ruber pemphigoides) und Vitiligo (Mueller KA et al. 2021).

2014 in den USA beim malignen Melanom zugelassen (Keytruda®), als Mittel der zweiten Wahl.

1. Eggermont AMM et al. (2018) Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 378:1789-1801. 
2. Fradet M et al. (2019) Multiple Keratoacanthoma-like Lesions in a Patient Treated with Pembrolizumab. Acta Derm Venereol 99:1301-1302.
3. Grob JJ et al. (2020) Pembrolizumab Monotherapy for Recurrent or Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: A Single-Arm Phase II Trial (KEYNOTE-629). J Clin Oncol 38:2916-2925. 
4. Hamid O. et al. (2013) Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med  369: 134-144
5. Mueller KA et al. (2021) A case of severe nivolumab-induced lichen planus pemphigoides in a child with metastatic spitzoid melanoma. Pediatr Dermatol 40: 154-156.
6. Robert C et al. (2014) Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 384:1109-1117.
7. Schmidgen MI et al. (2017) Pembrolizumab-induzierter Lichen planus pemphigoides bei einem Patienten mitmetastasiertem Melanom. J Dtsch Dermatol Ges 15:742-745.
8. Zaretsky JM et al. (2016) Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med 375:819-829