Forkhead-Box-Gene

Forkhead-Box-Gene charakterisieren einen speziellen DNA-Abschnitt (Forkhead-Box), der in vielen Genen nachweisbar ist. Die DNA-Domäne der Fox-Proteine hat sich im Lauf der Evolution kaum verändert. Daher sind auch die Nukleotidsequenzen der dafür kodierenden Gene gleich geblieben und man spricht beim entsprechenden Genabschnitt von einer Forkhead-Box.

Alle Gene mit dieser Nukleotidsequenz, werden zu der Familie der Forkhead-Box-Gene (FOX-Gene) gerechnet. Die von diesen Genabschnitten kodierten Proteine werden als Fox-Proteine bezeichnet und sind wichtige Transkriptionsfaktoren. Fox-Proteine regulieren Proliferation, Differenzierung und die Lebensdauer von Zellen. Darüberhinaus spielen sie in der embryonalen Entwicklung eine wichtige Rolle.

Die Fox-Proteine werden (analog zu den kodierenden Genen) in Unterklassen von Fox-A bis Fox-R eingeteilt. 

Fox-P3 ist ein Protein das für die Entstehung und Funktion der regulatorischen T-Zellen von Bedeutung ist. Fox-P3 ist beim Menschen hochspezifisch für CD4+/CD25+ T-Zellen. Es sorgt im Zellkern der regulatorischen T-Zellen (Tregs) dafür, dass diejenigen Gene abgelesen werden, die für die Funktion dieser Zellen von entscheidender Bedeutung sind. Andere T-Zellen, welche entweder pathogenspezifisch oder aber auch selbstreaktiv sein können, besitzen diesen Transkriptionsfaktor in der Regel nicht. Daher kann das Protein Fox-p3 auch als "Marker" zur Unterscheidung von regulatorischen und normalen T-Zellen verwendet werden.

Fox O1 ist ein Protein, das als zentraler Schalter in der Insulinregulation sowie im Glukose- und Lipidstoffwechsel dient. FoxO1 hemmt wichtige Transkriptionsfaktoren der Lipidsynthese. Weiterhin hemmt Fox O1 den Androgenrezeptor. FoxO1 wird in Sebozyten durch den Insulin-like-growth-factor 1 (IGF-1) IGF-1 gehemmt (Mirdamadi Y et al. 2015). Bei der Akne führt dieser Regulationskreislauf letztlich zu einer Induktion der sebozytären Lipogenese.  

FOXN1 ist ein DNA-bindender Transkriptionsfaktor, der einen wesentlichen Einfluss auf die Regulation der Keratingenexpression hat. Dieser Transkriptionsfaktor reguliert die Entwicklung, Differenzierung und Funktion von Thymusepithelzellen (TECs) sowohl im pränatalen als auch im postnatalen Thymus. FOXN1 wirkt als Hauptregulator bei der Entwicklung der TEC-Linie. Er reguliert die Differenzierung der unreifen TECs in funktionelle kortikale TECs (cTECs) und medulläre TECs (mTECs). Zu den mit FOXN1 assoziierten Krankheiten gehören:

T-Zell Immundefizienz mit kongenitaler Alopezie und Nageldystrophie (TINAD) (autosomal rezessive primäre Immundefizienz/ kongenitale Thymusaplasie und eine schwere T-Zell-Immunschwäche ).

T-Zell-Lymphopenie infantile mit oder ohne Nageldystrophie (TLIND) (T-Zell-Immunschwäche, kongenitale Alopezie und Nageldystrophie sowie T-Zell-Lymphopenie, infantil, mit oder ohne Nageldystrophie, autosomal dominant/OMIM: 618806)

Beim spinozellulären Karzinom der Haut werden durch Promotor-Hypermethylierung verschiedene Gene ausgeschaltet, so das Gen FOXE1. Bei dem über dieses Gen kodierten Protein, dem FoxE1-Protein handelt es sich um ein 371 Aminosäure großes, im Zellkern lokalisiertes Protein. Dieses Protein kontrolliert als Transkriptionsfaktor u.a. die Transkription von bestimmten Genen in der Schilddrüse, so die Genexpression des Gens für das Enzym Thyreoperoxidase. Weiterhin kodiert FOXE1 für einen Transkriptionsfaktor, der eine Rolle beim Zellwachstum und bei der Differenzierung von Zellen spielt. Hypermethylierung von FOXE1 führen zu dessen Inaktivität und wurden schon beim Pankreaskarzinom und beim Mammakarzinom festgestellt. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass die Methylierung der Promoterregion FOXE1 in spinozellulären Karzinomen der Haut häufiger vorhanden war als in der gesunden Haut.

Rolle von Fox bei der Akne: Die Aktivität von FoxO1 wird von dem IGF-1 sowie von Insulin gehemmt. Bei geringer IGF-1 und Insulinsekretion suppimiert FoxO1 die Aktivität des Androgenezeptors (AR) und weiterer Transkriptionsfaktoren der Lipidbiosynthese (PPARgamma, LXRalpha, SREbP1).  Die IGF-1/Insulin-induzierte Inaktivierung von FoxO1 steigert die Aktivität androgener Signale und die sebozytäre Lipidbiosynthese. Dieser Effekt spielt in der Pathogenese der Akne eine beduetende Rolle.  

Das erste Protein aus der Fox-Familie das entdeckt wurde, war der Forkhead-Transkriptionsfaktor in der Taufliege Drosophila. Von der gabelförmigen (fork) Deformität des Kopfes (head) der Taufliege, die bei Mutationen der Forkhead-Box-Gene stattfindet, leitet sich der Name "Forkhead-Box" ab. Die Fox-Gene sind wichtig für die Genregulation bei Eukaryonten. Die aus der Forkhead-Box kodierten Proteine (gehören zu den Transkriptionsfaktoren) heften sich an die DNA und regulieren so die Zielgene. Sie beeinflussen wichtige Funktionen wie die Proliferation, die Differenzierung und Zelllebensdauer. Viele Fox-Proteine spielen in der embryonalen Entwicklung eine wichtige Rolle.

1. Gavin MA et al. (2007) Foxp3-dependent programme of regulatory T cell ifferentiation. Nature 445: 771-775
2. Mirdamadi Y et al. (2015) Insulin and insulin-like growth factor-1 can modulate the
   phosphoinositide-3-kinase/Akt/FoxO1 pathway in SZ95 sebocytes in vitro.
   Mol Cell Endocrinol 415:32-44. 
3. Tuteja G et al. (2007) Forkhead transcription factors I. Cell 130: 1160.e1-1160.e2
4. Venza I et al. (2010) FOXE1 is a target for aberrant methylation in cutaneous squamous cell carcinoma. Br J Dermatol 162: 1093-1097