Driver-Mutation

Aberrationen der DNA die einem Tumorklon den entscheidenden Wachstumsvorteil gegenüber normalen Zellen verleihen.

Die DNA von Tumorzellen kennzeichnet sich durch Miteinander von Mutationen: Translokationen, Basenpaaraustausche sowie durch unterschiedliche Chromosomensätze.

Von entscheidender Bedeutung ist hierbei die Frage welche Mutationen für die Karzinogenese von wachstumsbestimmender Bedeutung ist.

Ein Großteil nachweisbarer Veränderungen im DNA-Code sind sogenannte „Passenger-Mutationen“. Sie entstehen im Laufe der vielen Zellteilungen eines Klons, sind aber nicht für das Überleben und die ungehemmte Proliferation der Zellen entscheidend.

Entscheidend hierfür sind  die sog. „Driver-Mutationen“ auch kurz Driver genannt. Diese Aberrationen der DNA verleihen dem Tumorklon den entscheidenden Wachstumsvorteil gegenüber normalen Zellen. Bisher wurden > 500 mutierte Schlüsselgene (Onkogene) für einzelne Tumoren entdeckt, das sind etwa 2,5% aller proteinkodierenden Gene.

Ein Beispiel für eine Driver-Mutation ist die ABL-Kinase, die bei der häufigen 9:22-Translokation bei der chronischen myeloischen Leukämie konstitutiv exprimiert ist. Ihr Inhibitor ist Imatinib. Für das maligne Melanom ist eine Mutation des B-RAF-Gens von wachstumsbestimmender Bedeutung. Trastuzumab ist ein wirkungsvoller Antikörper in der Brustkrebs-Therapie, der sich gegen die Dauerpräsenz des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor HER2/neu richtet; Her2-positive Patientinnen haben eine eher schlechte Prognose.

Inzwischen ist bekannt dass bei den meisten Malignomen (z.B. Mamma-, Ovarial-, Pankreaskarzinom) zwischen 1.000 und 10.000 somatische Mutationen auftreten. Tumorarten bei denen schädigenden Umwelteinflüssen eine mitauslösende Ursache haben (z.B. Bronchialkarzinom - Rauchen, malignes Melanom - UV-Strahlen) weisen weit überdurchschnittliche (>100.000) Mutationen in ihrem Genom auf.