Paraproteine Hautveränderungen (Übersicht) D47.2

Paraproteinämien (monoklonale Gammopathien) sind gekennzeichnet durch das pathologische Auftreten eines homogenen Immunglobulins im Blut. Eine Paraproteinämie ohne gleichzeitiges Vorliegen eines multiplen Myeloms oder eines Plasmozytoms oder einer anderen klonalen lymphoproliferativen Erkrankung wurde früher als "benigne Gammopathie" oder "benigne Paraproteinämie" bezeichnet. In den letzten Jahren ist hierfür auch die Bezeichnung "monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz" (MGUS) gebräuchlich.

Die MGUS wird als "Erkrankung" definiert, bei der Patienten über eine längere Zeit im Serum oder Urin ein monoklonales Immunglobulin in konstanter Konzentration aufweisen und dabei asymptomatisch sind. Das monoklonale Immunglobulin wird von sehr langsam proliferierenden, sich nicht maligne verhaltenden Plasmazellen im Knochenmark gebildet. Die Diagnose kann in vielen Fällen erst durch eine längere Verlaufsbeobachtung gestellt werden.

Hautveränderungen bei Paraproteinämien (monoklonale Gammopathie) lassen sich nach Daoud MS et al. in 3 Gruppen einteilen:

Gruppe I (Hautveränderungen mit spezifischen Hautinfiltraten bzw. mit unmittelbarem Zusammenhang mit der Grunderkrankungen):

• Lymphom, kutanes B-Zell-Lymphom, Plasmozytom
• Lymphom, kutanes B-Zell-Lymphom, M. Waldenström
• Makroglobulinämie (s.u. Lymphom, kutanes B-Zell-Lymphom, M. Waldenström)

Gruppe II (Hautveränderungen mit überhäufiger Assoziation zu Paraproteinämien - paraneoplastische Syndrome):

• Enge Assoziation:

  • Amyloidose vom AL-Typ

  • Kryoglobulinämie (s.u. Kryoglobuline und Hautveränderungen)

  • POEMS-Syndrom

  • Skleromyxödem (Arndt-Gottron)

  • Lichen myxoedematosus
  • Scleroedema adultorum (Buschke)
  • Stachelartige Hyperkeratosen
  • TEMPI-Syndrom (Teleangiektasien, Erythrozytose mit erhöhtem Erythropoietin, monoklonale Gammopathie, perinephrische Flüssigkeitsansammlungen, intrapulmonaler Shunt)
  • Xanthogranulom, nekrobiotisches
  • Xanthome, plane
  • Schnitzler-Syndrom.
• Mittlere Assoziation:
  • Pyoderma gangraenosum
  • Sweet-Syndrom
  • Vaskulitis, leukozytoklastische
  • Pemphigus, IgA-Pemphigus.
• Zusammenhang bekannt aber inkonstant:
  • Erythema elevatum diutinum
  • Lupus erythematodes
  • Malum perforans (bei paraproteinämisch induzierter Polyneuropathie)
  • Pustulose, subkorneale
  • Capillary-Leak-Syndrom 
  • Verrucosis paraproteinämica der Füße
  • Autoimmunologische blasenbildende Hauterkrankungen (Pemphigus- und Pemphigoidgruppe)

Gruppe III (publizierte Assoziationen ohne gesicherten Nachweis):

• Akrokeratose paraneoplastische (Bazex-Syndrom - publizierte  Einzelfälle).
• Alopecia atrophicans ( Pseudopélade):
• Anetodermie
• Angioma serpiginosum
• Angioendotheliomatose, reaktive (benigne)
• Calcinosis metastatica (bei Knochendestruktion durch multiples Myelom)
• Cutis laxa (erworbene)
• Epidermolysis bullosa acquisita
• Erythema exsudativum multiforme
• Gangraena acuta genitalium (Fournier`sche Gangrän)
• Hyalinosis cutis et mucosae
• Lichen myxoedematosus
• Mycosis fungoides (zufälliges Zusammentreffen?)
• Pannikulitis, histiozytäre, zytophagische
• Papulosis maligna atrophicans
• Pityriasis rotunda
• Prurigo simplex subacuta (paraneoplastica)
• Purpura, dysproteinämische
• Purpura, thrombozytopenische
• REM-Syndrom
• Rosazea-artige Hautveränderungen
• Teleangiectasia macularis eruptiva perstans
• Ulcus cruris bei multiplem Myelom
• Xanthoma disseminatum.

Eine Serumelektrophorese wird bei allen Pat. empfohlen, bei denen eine deutlich erhöhte BSG, unklare Blutbildveränderungen (Anämie, Zytopenien), Nephrotisches Syndrom, V.a. Leberzirrhose, Polyneuropathie (Paraproteinämische Neuropathie), verändertes Gesamtweiweiß, V.a. Immundefekt vorliegt. 

Jede erstmals entdeckte Paraproteinämie hat bis zur Widerlegung als Verdacht auf multiples Myelom/Plasmozytom/M.Waldenström zu gelten! Dies fordert die Bestimmung der Immunglobuline quantitativ in Serum und Urin sowie Immunfixation in Serum und Urin. Weiterhin Bestimmung von Blutbild sowie Kreatinin und Kalzium (Hyperkalziämie) im Serum.

Bildgebung: Sonographie, CT Schädel, Wirbelsäule, Becken und alle dolenten Partien; evtl. MRT der Wirbelsäule.

Knochenmark: Biopsie mit Aspirationszytologie und Zytogenetik. Ggf. Molekulargenetik (z.B. MYD88-Mutationsstatus)

Kontrollprogramm: Die Intensität der klinischen Kontrollen richtet sich nach Patientenalter, Komorbiditäten, bisherigem Verlauf. Eine Kontrolle der Immunglobulinfraktionen IgG, IgA und IgM ist in viertel- bis halbjährlichen Abständen zu empfehlen; hier genügt die quantitative Messung, die Immunfixation braucht nicht wiederholt zu werden. Bei jüngeren Patienten ist auch die Kontrolle des Knochenmarksbefundes in etwa jährlichen Abständen ratsam. Schmerzen im Bewegungsapparat müssen bildgebend abgeklärt werden.

Eine Behandlung bringt für Patienten mit MGUS keinen Vorteil und ist deshalb nicht indiziert. Von immenser Bedeutung ist aber die regelmäßige Überwachung dieser Patienten mit dem nur scheinbar harmlosen Laborphänomen.

Die Indikation zur invasiven Untersuchung wird individuell in Abhängigkeit von Patientenalter und Risikofaktoren gestellt. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens für ein multiples Myelom steigt, wenn die beiden anderen polyklonalen Immunglobulinfraktionen erniedrigt sind (z.B. bei IgG-Paraprotein: Erniedrigung der Konzentrationen für IgA und IgM), ebenso ist Paraproteinnachweis im Urin ein Alarmzeichen (meist Bence-Jones-Protein = nierengängiger Leichtketten-Anteil des Immunglobulins). Ein weiterer prognostisch ungünstiger Aspekt ist ein Ansteigen der Paraproteinmenge im Laufe der Zeit. Bei Patienten im Senium mit unauffälliger Röntgendiagnostik und stabilen humoralen Werten wird man auf eine Untersuchung des Knochenmarks verzichten können.

Langzeitbeobachtungen haben ergeben, dass die meisten Patienten mit MGUS symptomlos bleiben, jedoch 10-15% nach einer Beobachtungszeit von 5 Jahren eine maligne B-Zellerkrankung und davon mehr als die Hälfte ein multiples Myelom entwickeln.

Im Verlauf von 10 Jahren gehen 16%, nach 20 Jahren bereits 33% der MGUS-Fälle in eine maligne lymphoproliferative Erkrankung über! Meist handelt es sich dabei um multiple Myelome. Seltener entwickeln sich ein M. Waldenström (bei Paraproteinämie vom IgM-Typ), eine Amyloidose oder ein malignes Non-Hodgkin-Lymphom.

1. Aste N et al. (2003) IgA pemphigus of the subcorneal pustular dermatosis type associated with monoclonal IgA gammopathy. J Eur Acad Dermatol Venereol 17: 725-727
2. Bachmeyer C et al. (2000) Teleangiectasia macularis eruptiva perstans ans multiple myeloma. J Am Acad Dermatol 43: 972-974
3. Bayer-Garner IB, Smoller BR (2003) The spectrum of cutaneous disease in multiple myeloma. J Am Acad Dermatol 48: 497-507
4. Colvin JH et al. (2003) Cutaneous lymphoplasmacytoid lymphoma (immunocytoma) with Waldenstrom's macroglobulinemia mimicking rosacea. J Am Acad Dermatol 49: 1159-1162
5. Daoud MS et al. (1999) Monoclonal gammopathies and associated skin disorders. JAAD 40: 507-534
6. Elezoglou AV et al. (2003) Cutaneous vasculitis associated with mixed cryoglobulinemia in adult Still's disease. Clin Exp Rheumatol 21: 405-406
7. Eming SA et al. (2003) Increased expression of VEGF in glomeruloid reactive angioendotheliomatosis. Dermatology 207: 398-401
8. Launay F et al. (2004) Sneddon-Wilkinson disease. Four cases report. Rev Med Interne 25: 154-159
9. le Roux-Villet C et al. (2004) IgM bullous disease associated with IgM gammopathy: a report of two cases and review. Br J Dermatol 150: 392-394
10. Rodriguez-Lozano J et al. (2004) Localized cutaneous mucinosis as a presentation of secondary extramedullary cutaneous plasmacytoma. Br J Dermatol 150: 367-369
11. Sansbury JC et al. (2004) Treatment of recalcitrant scleromyxedema with thalidomide in 3 patients. J Am Acad Dermatol 51: 126-131
12. Siepmann K et al. (2004) Relapsing refractory episcleritis with paraproteinemia and subcutaneous nodules on arm and hip: manifestations of necrobiotic xanthogranuloma (NXG). Klin Monatsbl Augenheilkd 221: 498-502
13. Singh D et al. (2003) POEMS syndrome: experience with fourteen cases. Leuk Lymphoma 44: 1749-1752
14. Stellmacher F et al. (2004) Bone marrow mastocytosis associated with IgM kappa plasma cell myeloma. Leuk Lymphoma 45: 801-805
15. Tan S et al. (2003) Generalized cutis laxa associated with heavy chain deposition disease. J Cutan Med Surg 7: 390-394
16. Wada N et al. (2002) Amyloid deposition of systemic myeloma-associated amyloidosis excludes actinic elastotic material. Eur J Dermatol 12: 607-608