Köhlmeier-Degos-Krankheit I77.8

Die Köhlmeier-Degos-Krankheit, auch als "Papulosis maligna atrophicans", ist eine seltene, thrombo-obliterative Mikroangiopathie, unbekannter Ätiologie, die die Haut, den Magen-Darm-Trakt, das zentrale Nervensystem und seltener auch weitere Organe (Niere, Herz, Augen) betrifft. Dermatologisch imponieren, dissemierte sattrote, flache Papeln, sind durch ihre bizarren, zentralen, spritzerartigen, „porzellanweißen“ eingesunkenen Atrophiezonen und einem umgebenden telangiektatischen Rand charakterisieren. Diese klinische Morphologie ist zwar nicht einzigartig, dennoch charakteristisch und für das Krankheitsbild pathognomonisch. Insofern kommt dem Dermatologen, bei Kenntnis dieser Konstellation, die besondere Aufgabe einer frühzeitigen klinischen (diagnostischen und therapeutischen) Weichenstellung zu. 

Folgende Einteilung hat sich für dieses Krankheitsbild herauskristallisiert:

• Die sporadische, systemische (maligne) KDK (60%)
• die hereditäre, autosomal dominante (meist benigne) KDK (8%)
• die benigne monoorganische kutane KDK (40%)
• (?) die monoorganische oder polyorganische KDK ohne kutane Beteiligung (bisher nicht-beschriebenes Krankheitsbild) 

Obwohl die „atrophische Papulose“ bereits 1941 von dem Wiener Pathologen Walter Kund 1942 von dem Pariser Dermatologen Robert Degos erstbeschrieben wurde, ist die Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung nach wie vor ungeklärt. Es gibt eindeutige Hinweise (für ein Anteil <10% bezogen auf das Gesamtkollketiv) auf eine genetische Prädisposition aufgrund von Berichten bei Familienmitgliedern, teilweise über mehrere Generationen. Familienmitglieder ersten Grades sind dabei häufiger betroffen, was auf einen autosomal-dominanten Vererbungsmodus hindeutet (Katz SK et al. 1997).

Abgesehen von einer genetischen Prädisposition gibt es mehrere Haupthypothesen für die Ätiologie der Krankheit: Vaskulitis, Koagulopathie, eine primäre Funktionsstörung der Endothelzellen, eine Interferonopathie (nonsense-Mutation im IFNAR1-Gen/Becker et al.2022). Neuerdings wird durch den Nachweis von Antiphospholipid-Antikörper die Nähe zum systemischen Lupus erythematodes diskutiert.

Mehrere Theorien existieren für die Pathogenese der KDK:

• Vaskulitis
• Koagulopathie
• primäre Dysfunktion der Endothelzellen
• Interferonopathie (gain-of-function- Mutation in der Interferon-alpha/beta-Rezeptor-Untereinheit von IFNAR1).

Vaskulopathie: Su et al. beschrieben eine "Lymphozyten-assoziierte nekrotische Vaskulitis" als das dominierendes kutane Merkmal der Hautläsionen (Su WP et al. 1985). Magro et al.(2011) entdeckten bei einigen Patienten mit atrophischer Papulose pathologische  Ablagerungen von C5b-9 in der Haut, im Magen-Darm-Trakt und im zerebralen Gefäßsystem.  Außerdem wiesen alle Patienten mit hohen C5b-9-Ablagerungen eine hohe Expression von Interferon alpha, endotheliale tubuloretikuläre Einschlüsse und eine Interferon-Gensignatur in mononukleären Zellen des peripheren Blutes auf.

Koagulopathie: Andere Autoren beobachteten bei einzelnen Patienten eine fibrinolytische Dysfunktion. Sie sahen Thrombosierungen in der tiefen, retikulären Dermis als auslösendes Ereignis (Páramo JA et al. 1985). Die daraus resultierende Ischämie führt zu einer Schädigung der Endothelzellen, was zu Muzinablagerungen und mononukleärer Zellaggregation führt. Tribble et al. (1986) fanden abnorme Schwellungen und Proliferationen des Gefäßendothels mit Thrombosen in  Haut, des Magen-Darm-Trakts und des zentralen Nervensystems. Darüber hinaus führte eine erhöhte Aktivität des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors-1 zu einer Verringerung des Plasminogenspiegels im Serum. Ein anhaltender Anstieg der Thrombin-Antithrombin-III- und Plasmin-a-2-Plasmin-Inhibitor-Komplexe spricht ebenfalls für eine Koagulopathie als mögliches pathogenetisches Primzip.

Mikrobielle Infekte: Weiterhin  könnten virale oder bakteriellen Infektionen Ursprung der Endothelzellveränderungen sein, ein Konzept, das durch die Entdeckung intrazytoplasmatischer Paramyxovirus-ähnlicher Einschlüsse auf dem Elektronenmikroskop in Hautläsionen von Patienten mit atrophischer Papulose (Howard RO et al. (1969) unterstützt wird. Es gibt jedoch keinen Polymerase-Kettenreaktionsnachweis von Paramyxovirus-DNA in Biopsieproben.

Genetische Disposition: Familiäre Fallhäufungen, teilweise über mehrere Generationen, deuten für einen Teil der Fälle auf eine genetische Prädisposition. Familienmitglieder ersten Grades sind dabei häufiger betroffen, was auf einen autosomal-dominanten Vererbungsmodus hindeutet (Katz SK et al. 1997). In einem älteren Bericht wurde über eine Assoziation der Köhlmeier-Degos-Krankheit mit einer Faktor V Leiden Mutation berichtet (Darwich E et al. 2011).

Interferonopathie: Diese Vermutung stützt sich bei der Köhlmeier-Degos-Krankheit auf den Nachweis einer "gain-of-function- Mutation" in der Interferon-alpha/beta-Rezeptor-Untereinheit von IFNAR1. Diese Mutante führt zu einer Überaktivierung des Interferon-Signalwegs. Es wird vermutet, dass dies in einer systemischen Entzündungsreaktion resultieren kann und die Organschäden auslöst (Becker et al.2022)

Auftreten ist in jedem Lebensalter möglich. Manifestationsgipfel 20.-50. LJ . (Mittelwert aus einer größeren Studie: 33,3 Jahre). Die Erkrankung kann jedoch in jedem Alter auftreten. Kindern und Jugendliche können ebenfalls betroffen sein. Einzelfallberichte über atrophische Papulose bei Neugeborenen liegen vor (Vicktor C et al. 2001). Offenbar überwiegt das weibliche Geschlecht leicht (1,6/1,0) (Kaleta KP et al. 2022).

Es gibt auch Einzelfallberichte über das Auftreten der KDK bei Neugeborenen (Vicktor C et al. 2001).

Vor allem am mittleren Rumpf auftretend. Aber auch an den Extremitäten. Vereinzelt können auch die Hände betroffen sein.  

Die kutanen Läsionen treten meist disseminiert in Schüben auf. Sie erscheinen zunächst als, kleine (2,0 bismax. 5,0 mm), mäßig schmerzende, rundliche aber auch längliche, sattrote Papeln am Rumpf oder an den Extremitäten. Selten sind die Handflächen, Fußsohlen, die Kopfhaut und das Gesicht betroffen. Isomorphe Reizphänomene fehlen ebenso wie systematisierte Anordnungen. Im Laufe von 2 bis 4 Wochen verdichtet sich das Zentrum der Läsion, während sich die Papeln sich weiter vergrößern  (0,5 bis 1,0 cm), die zentralen Partien blassen im Zentrum weißlich ab und sind deutlich abgesenkt. Als "porzellanweiß" wird das atrophisch eingesunkene Zentrum beschrieben. Es ist von einem etwa 1mm breiten, dunkelroten Rand umsäumt.

Interne Symptome: Bevorzugt treten gastro-intestinale Symptome auf. Rund 75% der gastrointestinalen K-D treten zusammen mit anderen systemischen Manifestationen auf. Davon ist eine Beteiligung des ZNS am häufigsten (40 %). Synchrone neurologische und gastrointestinale Symptome oder gastrointestinale Manifestationen die neurologischen Symptomen vorausgehen, sind häufige Muster. In seltenen Fällen entwickeln sich die neurologischen Symptome vor den gastrointestinalen.

Andere systemische Manifestationen, die bei gastrointestinaler K-D beobachtet wurden, an Pleura (25 %), Perikard (15 %), Niere (nephrotisches Syndrom/12 %) und Auge (8 %) auf. Mehrfach-Organbefall ist die Regel.

Assoziierte Erkrankungen: K-D kann mit Dermatomyositis, systemischem Lupus erythematodes, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom und systemischer Sklerose koexistieren (Jang MS et al. 2017, Pukhalskaya T et al. 2021).

Spezifischen Parameter zur zielführenden Diagnostik sind nicht bekannt! Möglicher Nachweis von Paraproteinämie, Anämie oder Phospholipid-Antikörpern. Entzündungsparameter sind deutlich erhöht (BSG; CRP).

• Feingeweblich zeigen die Läsionen initial ein superfiziell und tief liegendes perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat mit Muzinablagerungen und im Gefolge eine fokale Nekrose (Nekrobiose) der Dermis infolge Ischämie. An der Basis der Läsion treten frünzietig thromboembolische Verschlüsse auf (Harvell JD et al. 2001). Die darüber liegende Epidermis zeigt eine vakuolige Degeneration; sie ist meist atrophisch und leicht hyperkeratotisch. In der Dermis kann bei späteren Läsionen häufig eine Sklerose beobachtet werden. Frühe Läsionen können einem Lupus erythematodes ähneln. 
• Immunhistologie: Granuläre IgM-Ablagerungen sind in frühen Läsionen gelegentlich nachweisbar (Pukhalskaya T et al. 2021).

• Feingeweblicher Befund der gastrointestinalen KDK: Nachweis einer obliterativen intimale Arteriopathie, die zu okklusiven azellulären Ablagerungen von Muzin und Kollagen sowie zu einem extravaskulären paucizellulären Sklerosierungsprozess führt, der der (systemischen) Sklerodermie ähnelt und auf das subserosale Fettgewebe beschränkt ist. Sowohl C5b-9 als auch Interferon-alpha werden in allen Gefäßkalibern des betroffenen Darms exprimiert (Sattler SS et al. 2022; Magro CM et al. 2011).  Nachweislich ist eine Interferon-Gensignatur in mononukleären Zellen des peripheren Blutes.

• Feingewblicher Befund der ZNS-Läsionen: Autopsiestudien, belegen eine obstruktive Vaskulopathie kleiner und mittlerer Gefäße mit unterschiedlichem Entzündungsgrad, wobei die Tunica media verschont bleibt (Sindhu DM et al. 2021).

Für die Diagnose ist eine fachübergeifende interdisziplinäre Zusammenarbeit notwendig.

Die Diagnose basiert bisher stets auf dem den pathognomonischen Hautläsionen. Diese bedürfen einer histopathologischen Bestätigung.

Wichtig: Es gibt keine Laboranomalien oder Serummarker, die spezifisch für die Identifizierung der atrophischen Papulose sind. Viele Patienten weisen jedoch Störungen der Blutgerinnung auf (Theodoridis A et al. (2013), einzelne Antikörperkonstellationen (Antiphospholipid-Antikörper).

Besteht der (naheliegende) Verdacht auf eine Organsymptomatik, so konzentriert sich die Untersuchung auf das betroffene Organ. Bei V.a. eine gastrointestinale Beteiligung sind Teste auf okkultes Blut im Stuhl sowie endoskopische Verfahren, im Zweifelsfall eine Laparoskopie erforderlich.

Eine Magnetresonanztomographie des Gehirns mit Kontrastmittel, eine Herzultraschalluntersuchung, eine Thorax-Computertomographie mit Kontrastmittel, eine Augenhintergrunduntersuchung und Nierenfunktionstests werden bei einer möglichen Beteiligung des zentralen Nervensystems, des Herzens, der Atemwege, des Auges bzw. der Nieren notwendig (Rice AS et al. 2023).

Leukozytoklastische Vaskulitis: schubweiser und akuter Verlauf, Histologie ist diagnostisch

papulonekrotisches Tuberkulid: Bis erbsgroße, blaurote, zentral erweichende und nekrotisierende Knötchen. Ausbildung varioliformer Narben oder seichter Ulzerationen (ulzeröse Tuberkulide) nach Abstoßung des zentralen Schorfes. Histologie ist diagnostisch. 

Lupus erythematodes, systemischer: Labornachweis mit positiven ANA bzw. DNA-Ak 

extragenenitaler Lichen sclerosus et atrophicus. Hierbei fehlen jegliche Zeichen einer systemischen Beteiligung. Weiße Flecken und Papeln. Keine zentralen spritzeratigen Narben.

Kleinfleckige Form der zirkumskripten Sklerodermie: hierbei fehlen jegliche Zeichen einer systemischen Beteiligung. Weiße Flecken und Papeln. Keine zentralen spritzeratigen Narben. 

Thrombangiitis obliterans: Entzündliche, schubweise verlaufende, nicht-atherosklerotische (autoimmunologische?), multilokuläre, segmentale, meist obliterierende Panarteriitis der kleinen und mittleren Arterien und Venen, die v.a. junge männliche Raucher betrifft. Die Erkrankung darf diagnostiziert werden, wenn die klinischen Erscheinungn vor dem 40.Lebenjahr begannen, die distalen Arterien (Unterschenkel, Hand-Fuß) selektiv betroffen sind und eine Thrombophlebitis saltans vorliegt. Diese Lokalisationen finden sich nicht bei der Köhlmeier-Degos-Krankheit. 

Bisher keine spezifische (und damit effektive) Therapie bekannt. Zusammenarbeit mit Ärzten anderer Fachgebiete entsprechend der Klinik. Der Hautbefund dient i.d.R. als diagnostisches Kriterium.

Für die atrophische Papulose gibt es keine nachweislich wirksame Behandlung.

Gerinnungshemmende und durchblutungsfördernde Medikamente wie Acetylsalicylsäure, Pentoxifyllin, Dipyridamol, Ticlopidin und Heparin hatten in Einzelfällen positive Effekte. Sie können daher als eine angemessene Erstlinientherapie bei neu diagnostizierten Patienten betrachtet werden.

Immunsuppressive Therapien mit Cyclosporin A, Azathioprin, Cyclophosphamid oder Kortikosteroiden waren bisher wenig erfolgversprechend (Theodoridis A et al. 2013).

Glukokortikosteroide: Ihre Wirksamkeit wird kontrovers diskutiert (evtl. erhöhte Rate an Darmperforationen).

Eculizumab, das an das Protein C5 des Komplementsystems bindet und damit die sog. terminale Aktivierung blockiert, verringert die Ablagerung des C5b-9 Membranangriffskomplexes. Die Medikation war in Einzelfällen in der Lage die anfänglichen Haut- und Darmläsionen zu verbessern (Sathiyaraj A et al. 2020). Das Fortschreiten der KDK wurde jedoch  nicht verhindert.

Treprostinil, ein stabiles trizyklisches Analogon des Prostazyklins, war bei einem Fall von Eculizumab-resistenter maligner atrophischer Papulose mit intestinalen und zerebralen Manifestationen erfolgreich.Versuche mit dem monoklonalen anti-C5-Antikörper Eculizumab sowie dem Prostaglandin Analogon Trepostinil erwiesen sich in Einzelfällen erfolgreich. 

Anifrolumab: Von einem individuellen positiven Therapieversuch mit dem IFNAR1-Antikörper Anifrolumab  wurde berichtet (Becker LL et al. 2022).

In einer Kohortenstudie an einem einzigen Zentrum mit 39 Patienten wurde festgestellt, dass die Wahrscheinlichkeit, an der gutartigen kutanen Form der Krankheit zu erkranken, bei 70 % lag. Die Wahrscheinlichkeit einer gutartigen Erkrankung stieg auf 97 %, wenn die Krankheit 7 Jahre lang nur auf der Haut auftrat. Keiner der Patienten mit kutan begrenzter Erkrankung hatte einen tödlichen Ausgang. Im Gegensatz dazu lag die Gesamtmortalität bei der systemischen Erkrankung bei 21 %, mit einer mittleren Überlebenszeit von 0 bis 9 Jahren (Theodoridis A et al. 2014). Dieses Ergebnis unterscheidet sich von einer Literaturübersicht aus dem Jahr 1989 mit 109 Patienten, in der eine Gesamtmortalität von 48,1 % mit einer mittleren Überlebenszeit von weniger als fünf Jahren geschätzt wurde (Burg G et al. 1989).

Anstelle der (von R. Degos gewählten) Bezeichnung „maligne atrophische Papulose“ werden inzwischen die Namen „atrophische Papulose“ oder „Köhlmeier-Degos-Krankheit“ als präzisere und umfassendere Krankheitsbezeichnung favorisiert.

Anamese: Ein 31-jähriger Mann stellte sich mit einer 6-monatigen Geschichte eines asymptomatischen Ausschlags an den Gliedmaßen und am Rumpf vor . Er bestand aus mehreren atrophischen weißen Narben, die von einem leicht erhabenen erythematösen telangiektatischen Rand umgeben waren. Ansonsten war er gesund und in guter Verfassung. Er hatte keine nennenswerte medizinische oder familiäre Vorgeschichte und nahm keine Medikamente ein. Die körperliche Untersuchung war ansonsten ohne pathologischen Befund. Die Schleimhäute waren o.B. Eine neurologische Untersuchung war ebenfalls o.B.

Labor: Vorliegen eines Lupus-Antikoagulans; Nachweis einer Mutation im Faktor-V-Gen (Faktor-V-Leiden). Die grundlegenden Gerinnungsparameter (Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, D-Dimer, Anti-Thrombin, Plasma-Fibrinogen und Thrombozyten) lagen im Normbereich. Die folgenden Untersuchungen zeigten normale oder negative Befunde: Vollblutbild, Elektrolyte, Leber- und Nierenfunktionstests, Glukose, C-reaktives Protein, antinukleäre Antikörper, Rheumafaktor, Wassermann-Reaktion, N-terminales Prokollagen-Propeptid, Serum-Immunglobuline, Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, CT des Gehirns und Ultraschall des Abdomens.

Therapie: Schmalband-UV-B Therapie ohne jegliche Wirkung. Der Patient wurde nach der erfolglosen UV-Therapie mit 15 mg Prednisolon pro Tag behandelt. 7 Tage später wurde er mit akutem Abdomen stationär eingeliefert. Intraoperativ wurde eine kleine Perforation des Dünndarms festgestellt. Der betroffene Teil des Dünndarms wurde reseziert. Der Patient erholte sich schnell von der Operation und die Behandlung wurde auf Aspirin 100 mg täglich, Pentoxifyllin 400 mg dreimal täglich und Warfarin umgestellt. Nach der Operation ging es ihm 6 Monate lang gut. Der Hautausschlag blieb stabil, bis auf die Entwicklung von ulzerierenden Papeln am Penis. Dann begann er über Müdigkeit zu klagen und verlor über einen Zeitraum von 2 Monaten 15 kg an Gewicht. Er wurde erneut wegen eines akuten Adomens operiert. Intraoperativ wurde festgestellt, dass der gesamte Darm, insbesondere der Dünndarm, betroffen war. Aufgrund einer Perforation des Blinddarms wurde eine Ileo-Caecum-Resektion durchgeführt.

Histo: Die histologische Untersuchung von Darmschnitten zeigte eine vollflächige ischämische Nekrose der Dünndarmwand mit Dilatation mehrerer Schichten der Gefäßwände, und in einigen wenigen Gefäßen wurden kleine thrombotische Verschlüsse festgestellt.

Verlauf: Wenige Tage später traten zunehmende Bauchschmerzen und Zeichen einer Septikämie auf, und bei einer weiteren Operation wurde eine erneute Perforation des Dünndarms festgestellt. Der Zustand des Patienten verschlechterte sich rapide, und bei einer zweiten Operation wurden massive ischämische Veränderungen sowohl im Dickdarm als auch im Dünndarm zusammen mit einer Peritonitis und ausgedehnten vaskulitischen Elementen festgestellt. Weitere therapeutische Maßnahmen blieben erfolglos, und der Patient verstarb nach 24 Stunden.

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