IgA-Pemphigus L10.9

Varigos, 1979; Wallach D, 1992;

Sehr seltene, juckende oder auch schmerzhafte, blasen- und pustelbildende Autoimmunerkrankung aus der Pemphigusgruppe mit infiltrierten Plaques, Bläschen und Blasen sowie Pusteln.

Man unterscheidet 2 Formen des IgA-Pemphigus:

• Intraepidermale neutrophile IgA-Dermatose (IEN)
• Subkorneale pustulöse Dermatose (SPD)

In einer neueren Klassifikation werden 5 unterschiedliche Formen unterschieden:

• Subkorneale pustulöse Dermatose (SPD/ type IgA pemphigus)
• Intraepidermale neutrophile IgA-Dermatose (IEN/ type IgA pemphigus)
• IgA-pemphigus vegetans (IgA-PVeg)
• IgA-pemphigus vulgaris (IgA-PV)
• Unclassified IgA pemphigus (IGA-Puc)

Patienten mit vegetierenden Läsionen und einer Pemphigus vegetans-ähnlichen Histologie werden als IgA-Pemphigus vegetans (IgA-PVeg) klassifiziert. Bei Patienten mit Desmoglein-1- oder Desmoglein-3-Zielantigenen wird ein IgA-Pemphigus foliaceus (IgA-PF) bzw. IgA-Pemphigus vulgaris (IgA-PV) diagnostiziert. Alle anderen Fälle, die diese Kriterien nicht erfüllen, werden als unklassifizierte oder atypische IgA-Dermatose bezeichnet.

Die Ätiologie des IgA-Pemphigus ist nicht eindeutig geklärt. Ausgehend von früher untersuchten Fällen wurde IgA-Pemphigus mit monoklonaler IgA-Gammopathie und multiplem Myelom in Verbindung gebracht. In einer Arbeit aus dem Jahr 1992 beschrieben Wallach et al. sechs von 29 Fällen von IgA-Pemphigus, bei denen eine monoklonale IgA-Gammopathie nachgewiesen wurde. Es ist unklar, ob die monoklonale Gammopathie vor oder nach Auftreten der Hautsymptomatik auftritt. Die meisten Fälle wurden jedoch zum Zeitpunkt der Präsentation festgestellt. Nachweislich sind Funktionsstörung desmosomaler Adhäsionsmoleküle durch zirkulierende IgA-Autoantikörper:

• Intraepidermale neutrophile IgA-Dermatose (IEN): Pusteln suprabasal bzw. in der gesamten Epidermis, selten Akantholyse, IgA-Ablagerung in gesamten Epidermis, 57% zirkulierende IgA-Auto-AK, Ziel-Antigene Desmoglein 1 und 3.
• Subkorneale pustulöse Dermatose (SPD): Veränderungen nur in oberen Epidermis (subkorneal), 48% zirkulierende IgA-Auto-AK, Ziel-Antigen Desmocollin 1. Bei 20% der SPD-Variante ist eine Assoziation mit monoklonaler IgA-Gammopathie (s.u. Paraproteinämie, Hautveränderungen) beschrieben.

Über Assoziation mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Sjögren-Syndrom, multiplem Myelom vom IgA-Typus, rheumatoider Arthritis, B-Zell-Lymphomen und HIV-Infektionen (Gimpel AK et al. 2022) wurde berichtet. Ebenso über eine Assoziation mit einer COVID-19-Vakzinierung (Lansang RP et al. 2023).

Die Pathogenese des IgA-Pemphigus steht im Zusammenhang mit IgA-Autoantikörpern, die sich gegen desmosomale und nicht-desmosomale Keratinozyten-Zelloberflächenkomponenten richten. Bei diesen Komponenten handelt es sich um Zell-zu-Zell-adhärente Moleküle, darunter Desmoglein-1, Desmoglein-3 und Desmocollin-1. Desmogleine und Desmocollin sind Glykoproteine, die zu einer Superfamilie von Cadherinmolekülen gehören.

Das Antigen des Subtyps der subkornealen pustulösen Dermatose wurde als Desmocollin 1 identifiziert.

Als Antigene des Subtyps der intraepidermalen neutrophilen Dermatose wurden sowohl Desmoglein 1 als auch Desmocollin 3 identifiziert.

Die Bindung von IgA-Antikörpern an den Fc-Rezeptor CD89 auf Zelloberflächen löst eine massive Entzündungsreaktion aus, die zu einer neutrophilen Infiltration der Epidermis führt, die sich klinisch als Blasen- und Pustelbildung zeigt. Obwohl die Angriffspunkte der IgA-Antikörper identifiziert wurden, ist der genaue Mechanismus der zum klinischen Bild des IgA-Pemphigus führt, nicht genau bekannt.

Ebenso unklar ist der Zusammenhang zwischen einem IgA-Myelom und einem IgA-Pemphigus, einer Konstellation über die mehrfach berichtet wurde (s.Kasuistik 2). 

Meist bei Erwachsenen auftretend (bei einer Übersichtsarbeit mit 137 Patienten mit IgA-Pemphigus lag das Durchschnittsalter bei 51,5 ± 21,0 Jahre). Die Ekrankung ist selten bei Kindern. Frauen sind häufiger als Männer betroffen.

Initial kommt es zu einem subakuten Auftreten von schlaffen Pusteln auf erythematösem Grund, die schnell aufbrechen und ringförmige Krusten über den Plaques bildend, die häufig von einem colleretteartigen Schuppensaum umgeben sind. Die Patienten beschreiben die Plaques oft als schmerzhaft und pruriginös. Am häufigsten treten die Läsionen in den intertriginösen Arealen wie der Achselhöhle und der Leiste auf. Es ist jedoch nicht ungewöhnlich, dass der gesamte Körper und der Rumpf betroffen sind. Ein wesentliches Merkmal, das den IgA-Pemphigus von anderen blasenbildenden Erkrankungen unterscheidet, ist die fehlende Beteiligung der Schleimhäute. Die Symptome der Patienten beschränken sich in der Regel auf Hauterscheinungen. Systemische Symptome wie Fieber, Unwohlsein, Kopfschmerzen Arthralgien und Gewichtsverlust treten nicht auf.

Bei einer Übersichtsstudie mit 137 Patienten wiesen die meisten Patienten 80,8 % Bläschen, 75,0 % Pusteln, 63,6 % zirkuläre Plaques auf. Juckreiz trat bei 65,6 % der Patienten auf.

Die Histologie vom IgA-Pemphigus ist wichtig, um das charakteristische Merkmal der Erkrankung, die intraepidermale neutrophile Infiltration nachzuweisen. Bei der Blasenbildung fehlen Zeichen der Akantholyse komplett oder sind nur in geringem Ausmaß vorhanden. Die neutrophile Infiltration ist je nach Subtyp des IgA-Pemphigus entweder in der oberen Epidermis, der mittleren oder der unteren Epidermis lokalisiert. In der oberen Dermis ist ein perivaskuläres und interstitielles Infiltrat aus Lymphozyten, neutrophilen und eosinophilen Granulozyten sichtbar.

Die direkte Immunfluoreszenz gilt als frühes Screening-Instrument für die Diagnose von IgA-Pemphigus. Mit Hilfe der direkten Immunfluoreszenz kann man das Fehlen oder Vorhandensein von IgA-Autoantikörpern auf epidermalen Zelloberflächen nachweisen. Darüber hinaus kann die direkte Immunfluoreszenz zur Unterscheidung von IgA-Pemphigus und klassischem Pemphigus verwendet werden, indem sie eine minimale oder keine Akantholyse nachweist.
Beide Subtypen unterscheiden sich in der Höhe der IgA-Ablagerungen. Bei der intraepidermalen neutrophilen IgA-Dermatose (IEN-Typ) sind IgA-Ablagerungen in der gesamten Epidermis nachweisbar. Bei dem SPD-Typ sind IgA-Ablagerungen nur in den oberen Epithellagen nachweisbar.

Die indirekte Immunfluoreszenz ist ein nützliches Instrument zum Nachweis zirkulierender IgA-Autoantikörper im Serum eines Patienten sein.

Pustulose, subkorneale (Sneddon-Wilkinson): Die klassische subkorneale pustulöse Dermatose ziegt eine ähnliche klinische Morpholoögie. Ähnlich wie beim subkornealen pustulösen Subtyp des IgA-Pemphigus bilden die pustulösen Läsionen bei der Sneddon-Wilkinson-Krankheit ringförmige Muster aus. Auch platzen die Pusteln leicht und bilden verkrustete Plaques. Die beiden Erkrankungen haben sogar das gleiche Verbreitungsgebiet, wobei die Leisten, der Rumpf und die Achselhöhlen bevorzugt werden. Die Schleimhäute bleiben frei.   Die histologische Untersuchung der Sneddon-Wilkinson-Krankheit zeigt eine perivaskuläre Infiltration von Neutrophilen und eine leichte Spongiosis. Im Gegensatz zum IgA-Pemphigus ist die direkte Immunfluoreszenz des Sneddon-Wilkinson-Syndroms jedoch negativ für IgA-Ablagerungen gegen Adhäsionsmoleküle wie Desmocollin-1, die für die Diagnose des SPD-Subtyps des IgA-Pemphigus entscheidend sind.

Pemphigus foliaceus:  Der Pemphigus foliaceus ist eine Erkrankung, die durch schlaffe Blasen gekennzeichnet ist, die in der Regel am Rumpf auftreten und schließlich ähnlich wie die Läsionen bei IgA-Pemphigus verkrusten. Eine klinische Differenzierung zwischen IgA-Pemphigus und Pemphigus foliaceus ist nahezu unmöglich. Daher ist die Immunfluoreszenz der Schlüssel zur Diagnose. Die direkte Immunfluoreszenz von Pemphigus foliaceus zeigt IgG-Autoantikörper gegen Desmoglein-1 im Gegensatz zu den IgA-Ablagerungen gegen Desmocollin-1, die bei IgA-Pemphigus auftreten. Daher ist eine korrekte Diagnose mittels Histologie und Immunfluoreszenz für die Unterscheidung der beiden Erkrankungen von entscheidender Bedeutung.

Dermatitis herpetiformis:  Ausbildung kleiner gruppierter, stark juckender Bläschen. Immunhsitologie ist beweisend. 

Dermatose, IgA-lineare:  Blasenbildung, keine Pusteln. Meist Befall des Gesichts (v.a. perioral und Ohren) und /oder des Kapillitiums. Am Stamm, hier ohne besondere Prädilektionsstellen ggf. mit Betonung der Sakralregion, der Leisten - und Anogenitalregion. Diese (klassische großblasige Form) ist von ihrem Verteilungsmuster nicht von einem bullösen Pemphigoid zu unterscheiden. 

Erythema anulare centrifugum-artige Psoriasis: Seltene, milde verlaufende Sonderform der Psoriasis pustulosa generalisata (Typ Zumbusch) mit Ausbildung charakteristischer, anulärer und durch Konfluenz entstehender girlandenförmiger (zirzinärer) Hautmuster. Bei der Erythema anulare centrifugum-artige Psoriasis (EACP) fehlen die Immunfluoreszenzephänomene. 

Impetigo contagiosa: Meist Kinder, meist Beginn nach einem Bagatelltrauma mit roten 0,5-3,0 cm großen juckenden roten Flecken. SpäterAufschießen von schlaffen, aber auch gespannten Bläschen und Blasen mit klarem Inhalt. Anschließend rasche Umwandlung in dünnwandige, kleinere und größere, auch konfluierte Pusteln. Nach Platzen der Pusteln kommt es zu einer starken Exsudation von eitrig seröser Gewebeflüssigkeit, die schließlich unter  Ausbildung typischer, honiggelber bis bräunlich borkiger Krusten eintrocknet

Aufgrund des entzündlichen Charakters der Krankheit sind die wichtigsten Mittel zur Behandlung von IgA-Pemphigus orale und topische Kortikosteroide mit einer empfohlenen Tagesdosis von 0,5 bis 1 mg/kg. Im Gegensatz zum IgG-Pemphigus lässt sich der IgA-Pemphigus jedoch häufig nicht allein mit Steroiden kontrollieren.

In vielen Studien wurde festgestellt, dass die zusätzliche Gabe von Dapson der alleinigen Gabe von Steroiden überlegen ist. Man geht davon aus, dass die Hauptwirkung von Dapson bei der Behandlung von IgA-Pemphigus mit der Unterdrückung der neutrophilen Infiltration zusammenhängt, die bei dieser Krankheit auftritt. Bei einer Langzeitbehandlung mit Dapson sollte auf mögliche unerwünschte Wirkungen, einschließlich Hämolyse und Methämoglobinämie, geachtet werden.

Zu den anderen Medikamenten, die sich bei der Behandlung von IgA-Pemphigus als erfolgreich erwiesen haben, gehören Colchizin,Mycophenolatmofetil und Adalimumab. Isotretinoin wurde erfolgreich beim IgA-Pemphigus vom Typ der "Subkornealen pustulösen Dermatose (SPD)" eingesetzt (Gruss C et al. 2000).

DADPS, ggf. in Kombination mit systemischen Glukokortikoiden.

Alternativ: Systemische Verabreichungen von Colchicin oder Sulfapyridin können bei beiden Pemphigusvarianten Anwendung finden.

Alternativ: Mycophenolatmofetil (Cell Cept) in einer Dosierung von 2,0 g/Tag p.o., ggf. in Kombination mit Prednisolon (initial 100 mg/Tag i.v.; Erhaltungsdosis < 10 mg/Tag.).

Alternativ: Adalimumab. Adalimumab ein rekombinanter menschlicher Immunglobulin-Antikörper, gilt aufgrund seiner Hemmung des Tumornekrosefaktors (TNF-alpha) als therapeutisch wirksam. TNF-alpha ist an der Aktivierung der neutrophilen Infiltration der Epidermis beteiligt, so dass man annimmt, dass seine Hemmung das weitere Fortschreiten des IgA-Pemphigus verhindert. 

Einzelberichte über den Einsatz von Cyclophosphamid und Plasmapherese bei SPD-Typ (mit monoklonaler Gammopathie) liegen vor.

Im Gegensatz zum klassischen Pemphigus verläuft der IgA-Pemphigus milder und begrenzter. Bei angemessener Behandlung und Nachsorge heilt der IgA-Pemphigus in der Regel ohne Narbenbildung ab. Studien haben gezeigt, dass bei einem abrupten Absetzen von oralem Prednison die Läsionen erneut auftreten, so dass eine schrittweise Reduzierung der Dosis und ein Absetzen empfohlen wird. Sollte der IgA-Pemphigus mit anderen Diagnosen einhergehen (Malignome, monoklonale Gammopathie), so richtet sich die Prognose nach dem Fortschreiten dieser assoziierten Erkrankungen.

Zu den assoziierten Krankheiten gehören die Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), das Sjögren-Syndrom, die rheumatoide Arthritis und Morbus Crohn. Obwohl der direkte Zusammenhang zwischen den verschiedenen Erkrankungen und IgA-Pemphigus noch unklar ist, wird bei Patienten mit IgA-Pemphigus eine gründliche Untersuchung der hämatologischen und infektiösen Erkrankungen empfohlen.

Fall1) Kasustik (Neethu KC et al. 2016):  bei einem 6-jährigen Mädchen mit einer dreijährigen Vorgeschichte fanden sich am ganzen Körper multiple ringförmige bis zirzinäre Läsionen mit zentraler Krustenbildung und Eiteransammlung an den Rändern. Einige Pusteln sowie diskrete schlaffe Bläschen mit Hypopyonbildung waren auch am Rumpf zu sehen. Die Bläschen, die zunächst eine klare Flüssigkeit enthielten, füllten sich innerhalb von 2 Tagen mit Eiter und dehnten sich dann ringförmig aus, bevor sie nach etwa 10 Tagen mit Hyperpigmentierung abheilten. Die Mundhöhle war normal. Ein Tzanck-Abstrich von einem Bläschen zeigte polymorphnukleare Leukozyten; eine bakterielle Kultur des Eiters ergab nach 48 Stunden kein Wachstum. Die Hautbiopsie eines Bläschens ergab eine subkorneale Pustel mit neutrophilen Granuloyzten. Die direkte Immunfluoreszenzmikroskopie von peri-läsionaler Haut zeigte eine interzelluläre IgA-Ablgerungen n der oberen Epidermis; die indirekte Immunfluoreszenzmikroskopie mit dem Serum des Patienten und normaler menschlicher Haut als Substrat ergab zirkulierende IgA-Antikörper in einem Titer von 1:10 mit einem interzellulären epidermalen Färbemuster. Enzymimmunoassays für Anti-Desmoglein-1 und 3 Immunglobulin G waren negativ. Diagnose: subkorneale pustulöse Dermatose vom Typ IgA-Pemphigus. Angesichts der ausgedehnten Hautläsionen wurde unsere Patientin auf eine schrittweise Verabreichung von oralen Steroiden (Prednisolon 30 mg/Tag) zusammen mit Dapson (25 mg/Tag) eingestellt, was zu einer guten Verbesserung führte.

Fall 2) Koga H et al. (2023) Bei einer 35-jährigen Japanerin mit einer 3-jährigen Vorgeschichte von juckenden Papulovesikeln an den Unterschenkeln und am Rumpf ergab eine histopathologische Untersuchung eine akantholytische Blasenbildung. Die direkte und indirekte Immunfluoreszenz waren negativ. Ungefähr 7 Jahre nach ihrem ersten Besuch wurde die Patientin wegen einer Verschlimmerung der Krankheit erneut histopathologische untersucht. Der Befund zeigte nunmehr eine subkorneale Blasenbildung mit Akantholyse und kräftiger neutrophiler Infiltration. Die indirekte Immunfluoreszenz war positiv für IgA in den oberen epidermalen Zelllagen. Weiterhin waren obwohl der Desmoglein (Dsg) 1/3 als auch der (Dsc) Desmocollin 1-3 Enzymimmunoassay (ELISA) für IgA waren positiv. Der histologische Befund und der positive Dsc1-IgA-ELISA führten zur Diagnose einer subkornealen pustulösen Dermatose (SPD) vom IgA-Pemphigustyp.

Weitere Untersuchungen ergaben eine Hyper-IgA-Globulinämie, erhöhtes IgA-κ-Protein im Serum und vermehrte Plasmazellen im Knochenmark mit der Diagnose eines Multiplen Myeloms vom Typ IgA. Die Therapie mit Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason (DLd) war sowohl für das MM als auch für die Hautläsionen wirksam. Der Dsg1/3- und Dsc1-3-IgA-ELISAs war negativ.

Bemerkung: Der Zusammenhang zwischen IgA-Pemphigus und multiplem Myelom vom IgA-Typ ist nach wie vor unklar, und es wurden bisher nur sieben Fälle einschließlich des vorliegenden Falles gemeldet.

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