Myelom multiples C90.0

Das multiple Myelom (MM) ist eine maligne Tumorerkrankung, die nach den aktuellen WHO-Kriterien zu den B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen gehört. Das MM ist durch eine diffuse oder multilokuläre, monoklonale Plasmazellvermehrung (Myelomzellen) im Knochenmark charakterisiert. Es ist der häufigste Tumor von Knochenmark und Knochen.

Das „Plasmozytom“ ist durch eine solitäre Plasmazellvermehrung an einer Lokalisation gekennzeichnet und gilt im eigentlichen Sinn als eine Sonderform des Multiplen Myeloms. Insofern ist die Bezeichnung "Plasmozytom" auch nur  bei einem solitären Plasmozytom zu  verwenden.

Die Plasmazell-Leukämie ist durch einen leukämischen Verlauf gekennzeichnet.

Etwa 85 g monoklonale Leichtketten werden pro Tag bei Patienten mit multiplem Myelom produziert, gesunde Personen hingegen etwa produzieren nur etwa 0,9g polyklonale Leichtketten pro Tag. Über die Charakterisierung des Paraproteintyps lassen sich mehrere Myelom-Typen definieren:

• MM Typ IgG: 50% aller multiplen Myelome
• MM Typ IgA: 25% aller multiplen Myelome
• MM Typ Bence-Jones-Myelom (Leichtketten): 20% aller multiplen Myelome
• Selten: MM Typ IgD (asekretorisches Myelom): <1% aller multiplen Myelome

Eine abnorme Produktion von monoklonalen IgM-Antikörpern spricht nicht für ein multiples Myelom, sondern für einen Morbus Waldenström!

Stadieneinteilung nach Durie und Salmon. Diese Klassifikation ist international akzeptiert. Durch Bestimmung versch. klinischer Parameter können Rückschlüsse auf die Tumormasse gezogen werden. Je nach Tumorzellmasse und verschiedenen Krankheitsfaktoren wird das   Myelom in 3 Stadien eingeteilt:

• Stadium I
  • Hämoglobin normal: >10 g/dl <8,5 g/dl
  • Serum Ca2+normal (<2,65 mmol/l)
  • Röntgen: Skelett normal oder maximal 1 solitärer osteolytischer Herd
  • Geringe Konzentration von monoklonalen Immunglobulinen (IgG<5g/dl; IgA<3g/dl; Bence-Jones Protein im Urin: <4g/ geringe Konzentration
• Stadium II: Weder zu Stadium I noch zu Stadium III passend
• Stadium III
  • Hämoglobin <8,5 g/dl
  • Serum Ca2+ erhöht (>2,65 mmol/l)
  • Röntgen Skelett: zahlreiche fortgeschrittene Osteolysen
  • Hohe Konzentration von monoklonalen Immunglobulinen (IgG>7g/dl; IgA>5g/dl; Bence-Jones
  • Protein im Urin: >12g/24h
• Prognostisch ist v.a. auch die Nierenfunktion relevant. Die Klassifikation wird deswegen wie folgt zusätzlich unterteilt in:
  • A: Kreatinin <2 mg/dl; 
  • B: Kreatinin ≥2 mg/dl

Die weit verbreitete Einteilung nach Salmon und Durie wurde mittlerweile durch das Internationale Staging System (ISS) ersetzt. Dieses System basiert auf versch. Serumwerten. Die Parameter Albumin und ß2-Mikroglobulin spiegeln die Tumorlast und den Ernährungszustand wie auch das Vorhandensein einer Nierenfunktionsverschlechterung wider. 2015 wurde der Revised ISS (R-ISS) veröffentlicht.

Stadieneinteilung nach der International Myeloma Working Group (International Staging System = ISS)

• Stadium I: β2-Mikroglobulin <3,5 mg/l und Albumin ≥3,5 g/dl
• Stadium II: β2-Mikroglobulin 3,5–5,5 mg/l oder β2-Mikroglobulin <3,5 mg/l und Albumin <3,5 g/dl
• Stadium III: β2-Mikroglobulin >5,5 mg/l

Medianes Überleben: Stadium I: >5 Jahre, Stadium II: 3–4 Jahre, Stadium III: 2–3 Jahre

Die ISS- Einteilung eignet sich zur Prognoseabschätzung und ist unabhängig von der subjektiven Beurteilung der röntgenologischen Befunde.

Revised International Staging System (R- ISS; Palumbo A 2015)

• Stadium I: ISS Stadium I und keine Risiko iFISH- Zytogenetik und normale LDH
• Stadium II: Weder ISS Stadium I noch III
• Stadium III: ISS Stadium III und entweder Hochrisiko iFISH-Zytogenetik oder hohe LDH

Das Multiple Myelom ist selten, gehört aber zu den häufigsten Tumoren von Knochen und Knochenmark. Die Inzidenz liegt weltweit bei 1-5/100.000/Jahr. In Europa bei etwa 5/100.000 (Swan D et al. 2019); bei Afrikanern werden höhere Inzidenzen beobachtet (Acquah ME et al.); m>w.

Unbekannt; im Gegensatz zu den anderen Non-Hodgkin-Lymphomen konnte bisher kein Zusammenhang mit Infektionskrankheiten (z.B. Virusinfektionen) festgestellt werden. Nach maligner Transformation einer Plasmazelle und deren klonalen Vermehrung im Knochenmark, produzieren die pathologischen Zellen Immunglobuline mit einer einheitlichen Struktur (monoklonale Immunglobuline = Paraproteine der Klassen IgG, IgA oder IgD) oder nur Leichtketten (kappa oder lambda). Verschiedene Umweltfaktoren wie radioaktive Strahlung oder Pestizide werden als mögliche Mitverursacher des Multiplen Myeloms diskutiert. Familiäre Häufungen sind bekannt, was auf eine erbliche Komponente hinweist. Risikofaktoren sind ionisierende Strahlen, Pestizide.

Über genetische und genomische Aberrationen in folgenden Genen wurde berichtet: KRAS, NRAS, TP53, FAM46C, BRAF, DIS3, ATM, und CCND1 (Weaver CJ et al. 2017). Bekannt und prognostisch bedeutsam sind chromosomale Aberrationen wie die Translokationen t (14;16), t (4;14) oder t (14;20) sowie die Deletionen 1p, 17p oder 13q (Nachweis ist mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert)

Häufigkeitsgipfel zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr; bei einer ghanaischen Population lag das durchschnittliche Erkrankungsalter bei 58 Jahre (Acquah ME et al. 2019)

Initialsymptome: 20% der Patienten sind bei Diagnosestellung asymptomatisch. So ist ein MM häufig als Zufallsbefund einer Serumeiweißelektrophorese auffällig. Auch Hautveränderungen können frühe diagnostische Symptome darstellen.

Initial überwiegen unspezifische Störungen des Allgemeinbefindens wie Fatigue, Nachtschweiß, Gewichtsverlust (50%) und erhöhte Temperaturen. Viele (>90%) Patienten klagen über Knochenschmerzen, v.a. im Rücken, in den Rippen und den langen Röhrenknochen. Von den ersten Krankheitssymptomen bis hin zur Diagnosestellung vergehen meist mehrere Monate.

Spezifische Symptome: Die spezifischen Symptome des MM leiten sich vom Befallsmuster des Myeloms ab (Jagosky MH et al. 2020):

• Hämatologie: Verdrängung der Befund der Blutbildung, Anämie (65%), Leukopenie mit Infektneigung, Thrombozytopenie mit petechialer Blutungsneigung.
• Immunsystem: Antikörpermangelsyndrom (die produzierten monoklonalen Antikörper sind nicht funktionstüchtig (klinisch: atypische Pyodermien, Pyoderma gangränosum, chronische Candida-Erkrankungen der Haut und Schleimhaut)
• Skelett: Osteolysen mit Knochenschmerzen (76%); möglich ist auch ein langer asymptomatischer Verlauf. Kommt es durch die proliferierenden Plasmazellen zu einer Verdrängung des Knochenmarks, können Anämie, Infekt- und Blutungsneigung auftreten.
• Haut: Die dermatologische Symptomatik wird einerseits durch die Paraproteinämie definiert (Hyperviskositätssyndrom mit Raynaud-Syndrom, Urtikariavaskulitis). Andererseits ist die Haut durch sekundäre Folgen wie AL-Amyloidose und Antikörpermangelsyndrom (Infekte und atypisch verlaufende Infekte der Haut) involviert.
• Spez. Infiltrate der Haut: In 5-10 % der Fälle kommt es zur Ausbildung spezifischer Infiltrate in Haut und Subkutis (s. a. unter Plasmozytom der Haut; s.a. Leukämia cutis). Weiterhin entstehen an der Haut sekundäre Krankheitserscheinungen, die durch Paraproteinämie-induzierte Organveränderungen (z.B. durch paraproteinämische Nierenveränderung) hervorgerufen werden.
• Niere (33%): Schäumender Urin als klinisches Korrelat der Bence-Jones-Proteinurie. Spätkomplikativ ist der Befund der Myelomniere (Cast-Nephropathie), eine Leichtkettenerkrankung der Niere.
• Nephrokalzinose bei Hyperkalzämie (>2,75mmol/l).
• Gefäße: Bilden sich Immunglobulin-Polymere bei niedrigen Temperaturen so kommt es zu einer Kryoglobulinämie mit entsprechender Klinik (s.u. Paraproteinämie und Hautveränderungen)
• Gerinnung: Monoklonale Immunglobuline können Gerinnungsfaktoren binden sodass es zu Einblutungen (meist in die Haut) kommen kann (s.a. Purpura, dysproteinämische)
• Konsekutive Ausbildung einer AL-Amyloidose mit allen Folgen einer Amyloidablagerung in den versch. Organen (Herz, Niere, Leber, Milz, Haut).
• Sonstiges:  Polyneuropathie durch Paraproteine
• Osteolysen: Knochenschmerzen und Spontanfrakturen; Hyperkalzämie
• Obwohl es sich beim multiplen Myelom um ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom handelt, ist eine Vergrößerung der Lymphknoten eher untypisch!

Röntgen-Schädel: mottenfraßähnliche Osteolysen (Bemerkung: Myelomzellen haben keine eigene osteolytische Aktivitäten; sie stimulieren jedoch über versch. Zytokine (RANKL =receptor activator of NF-kB-Ligand, MIP-1= macrophage inflammatory protein = CCL3) die Osteoklasten- und hemmen zugleich die Osteoblastenaktivität.

Bei der Bildgebung empfiehlt sich das Low-dose–CT als sensitivste Verfahren.

Skelettszintigraphie weniger geeignet da Myelomherde häufig nicht speichern.

Für den Nachweis extramedulläre Herde ist MRT und PET geeignet.  

Nur bei systemischem Befall (multiples Myelom) werden folgende Parameter diagnostisch relevant:

Entzündungsparameter: BSG: extrem beschleunigte BSG, 1-h-Wert:>100mm n.W., sog. Sturzsenkung (häufig der erste Parameter der Erkrankung. Hinweis: Beim Bence-Jones-Typ des MM sind BSG und Immunelektropherese kaum verändert!)

Nachweis von Paraproteinen; Nachweis von Kryoglobulinen; hohes Beta2-Mikroglobulin (der Nachweis hat eine negative prognostische Bedeutung).

Blutbild: Anämie, Leukopenie, im Verlauf Panzytopenie

Eletrolyte: Serum-Calcium-Werte ↑

Urin: Proteinurie mit L-Ketten-Ausscheidung = (Bence-Jones-Proteine; Bence-Jones Proteine finden sich bei etwa 60% aller multiplen Myelome vom IgG-bzw. IgA-Leichtketten-Myelom). Evtl. auch Kryoglobuline.

Immunfixationselektrophorese: monoklonale Gammopathie mit M-Gradienten (Antikörper ohne Abwehrfunktion -Funktioneller AK-Mangel). Quantifizierung der Immunglobuline als Verlaufsbeobachtung sinnvoll.

Knochenmarkszytologie: Nachweis eine Knochenmarksinfiltration mit lockeren Verbänden monoklonaler Tumorzellen mit typischer Radspeichenstruktur der Zellkerne. Nachweisbar sind einzelne Chromatinklumpen in der Zellkernperipherie. Perinukleäre Aufhellungen. Nachweis chromosomaler Aberrationen (FISH-Analyse) wie die Translokationen t (14;16), t (4;14) oder t (14;20) sowie die Deletionen 1p, 17p oder 13q sind mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert.

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS): bei der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) sind zwar laborchemisch komplette oder inkomplette, monoklonale Immunglobuline im Serum nachweisbar, jedoch liegen keine klinischen Symptome vor.

Sekundäre monoklonale Gammopathie: reaktiv bei anderen malignen hämatologischen Erkrankungen (CLL;NHL), Autoimmunerkrankungen

Epidemiologie: Prävalenz zwischen dem 45. und 75. Lebensjahr ca. 3%

Smoldering Myeloma (C90.0): Plasmazellen 10-60% im Knochenmark; Paraprotein >30g/l. Keine Endorganschäden.

POEMS-Syndrom

Schwer-bzw. Leichtkettenkrankheit oder Al-Amyloidose

Osteolytische Herde im Knochen (z.B. Schrotschuss-Schädel), Osteoporose mit Schmerz und Spontanfrakturen (pathologische Fraktur ohne adäquates Trauma in 80% bei Wirbelkörperfrakturen, Gefahr der Querschnittslähmung).

Hyperkalzämische Krisen:  meist durch Osteolysen bedingt (Klinik: Polyurie, Erbrechen, Sommnolenz, Verschlechterung der Nierenfunktion). Selten: Nephrokalzinose.

Myelomniere (30%):s.u. Cast-Nephropathie (Klinik: nephrotisches Syndrom)

Zytopenie: v.a. Anämie oft makrozytär (72%)

Antikörpermangelsyndrom mit Infektanfälligkeit (90%) verstärkt durch Leukopenie.

Polyneuropathie: durch Ablagerung von freien Leichtketten

Hyperviskositätssyndrom: Erhöhung der Blutviskosität; mit evtl. zerebralen Durchblutungsstörungen.

Kryoglobulinämie: Raynaud-Symptome; s.a. Kryoglobulinämische Purpura

Al-Amyloidose (bis 10% der Fälle): Herz, Niere, Leber, Nervensystem

Erhöhtes  Risiko für Zweitneoplasien

Asymptomatische Patienten: Bei neu diagnostizierten asymptomatischen Patienten (NDMM: newly diagnosed MM), ist keine akute Therapie erforderlich. Hier kann ein „Watchful Waiting“ eingehalten werden.

Symptomatische Patienten

Erstlinientherapie bei symptomatischen NDMM-Patienten: beim neu diagnostizierten MM (Newly Diagnosed Multiple Myeloma) ist das Ziel möglichst hohe Remissionsraten mit Symptomkontrolle und minimalen Nebenwirkungen oder ein sehr gutes partielles Ansprechen zu erreichen, da damit der Krankheitsverlauf insgesamt positiv beeinflusst wird.

Die Indikation zur Einleitung einer Therapie ist nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) gegeben bei:

• Nachweis von klonalen Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10 Prozent und/oder
• monoklonales Protein im Serum und/oder
• monoklonales Protein im Urin und
• CRAB Kriterien nachweisbar

Es wird zwischen:

• AutoSZT-Patienten (autologe Stammzelltransplantation möglich)
• und
• Nicht-autoSZT-Patienten unterschieden.

AutoSZT-Patienten: Soll bei dem Patienten eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt werden, wird bei Vorliegen einer Deletion 17p beziehungsweise Translokation t (4;14) eine Kombination aus Bortezomib (Bo), Lenalidomid (L), Doxorubicin (A) und Dexamethason (D) zur Induktion empfohlen (BCD, BLD, BAD, BD Tabchi S et al.2019). Anschließend autologe Stammzelltransplantation (ACT) oder Einschluss in klinische Studienprotokolle. Die ASCT ist für junge symptomatische Patienten (NDMM) das Therapieverfahren der Wahl. Für ältere NDMM-Patienten (>75 Jahre) ist die Wertigkeit (overall survival based outcome) des Verfahrens noch ungeklärt (Mian H et al.2019)

Alternativ: Bei anderen genetischen Risikokonstellation kann Lenalidomid (L), Thalidomid (T) und Cyclophosphamid (C) zur Induktion zu den oben aufgeführten Kombinationen hinzugenommen werden (BCD, BLD, BAD, LAD, LD, BLCD, BD, BTD) mit konsekutiver autologen Stammzelltransplantation.

Bemerkung: In Bezug auf die minimale Resterkrankung (MRD) nach autoSZT konnte selbst bei Patienten in kompletter Remission mittels PCR oder Durchflusszytometrie eine MRD nachgewiesen werden, so dass bei unsicherer Datenlage die MRD-Bestimmung derzeit nicht zur Standarddiagnostik gehört (Chan HSH et al. 2017; Martin T et al 2019)).

Nicht-autoSZT-Patienten: Bei Nicht-autoSZT-fähigen Patienten können folgende Kombinationen auch mit Melphalan (M) für die Induktion verwendet werden: BCD, BT, BAD, BD, LD, MPT, MPL. Eine abschließende Erhaltungstherapie kann mit Bortezomib (B) und Lenalidomid (L) fortgesetzt werden, aber auch eine Wait-and-watch-Strategie ist möglich

Eine Hochdosischemotherapie mit Melphalan und anschließender autoSZT sollte zur Verlängerung der progressionsfreien und des gesamten Überlebens bei geeigneten Patienten erfolgen. In Studien wurden Patienten bis zum Alter von 70 Jahren eingeschlossen.

Alternativ: „DCR“ (Dexamethason (D), Cyclophosphamid (C) Anti-CD20-Antikörper Rituximab (R)

Rezidive (RMM): Trotz der Fortschritte in der Behandlung erleiden > 90% der Patienten einen Rückfall oder Progress der Erkrankung. Die Rezidivtherapie ist deutlich schwieriger als die Erstlinienbehandlung. Dies betrifft sowohl die Auswahl der Medikamente, als auch das meist schlechtere Ansprechen.

Eine primär progrediente Erkrankung liegt vor, wenn während der Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der Therapie folgende Kriterien vorliegen:

• > 25 Prozent Zunahme des monoklonalen Proteins im Serum
• > 25 Prozent Zunahme monoklonaler Leichtketten im 24-Stunden-Sammelurin
• > 25 Prozent Zunahme der Knochenmark-Plasmazellen
• Größenzunahme oder neue Weichteilplasmozytome
• Zunahme der Zahl oder Größe von Osteolysen
• zunehmende sonst nicht erklärbare Zytopenie
• Entwicklung einer Hyperkalzämie.

Die Indikation für eine Rezidivtherapie ist bei symptomatischem MM und mindestens einem nachgewiesenen CRAB- Kriterium gegeben. Oft kann ein Rezidiv durch Anstieg des Paraproteins im Serum oder im Urin bereits vor Auftreten eines CRAB-Kriteriums erkannt werden. Bei Anstieg des Paraproteins alleine ohne erneute Symptomatik wird außerhalb von Studien eine Therapie in der Regel noch nicht begonnen.

Die Patienten sollten (außerhalb von Studien) mit Lenalidomid (L), Bortezomib/Proteasom-Inhibitor (B) in Kombination mit Dexamethason (D) behandelt werden (zum Beispiel LD, BD). (Richardson PG et al. 2019).

Alternativ: Falls erforderlich, kann eine Kombination aus mehreren Substanzen z.B. Cyclophosphamid (C), Thalidomid (T), Doxorubicin(A) erforderlich sein: BCD, BTD, CAD oder LCD.

Alternativ: Die Kombination des 3-Generations-IMID Pomalidomid (P) mit Dexamethason (D) wurde zudem für RRMM-Patienten (Relapsed/Refractory Multiple Myeloma) - nach Lenalidomid- bzw. Bortezomib-Vorbehandlung zugelassen (Kim Y et al. 2015).

Alternativ: Immunmodulatorische Substanzen (IMIDs) der 3. Generation wie Pomalidomid, Proteasominhibitoren wie Carfilzomib, Ixazomib und Oprozomib oder Antikörpern wie Elotuzumab, Daratumumab, Siltuximab, Tabalumab, Denosumab, Romosozumab, BTK-, HSP-Inhibitoren, Tyrosinkinaseinhibitoren wie Sorafenib und anderen innovativen Phase-I/II-Substanzen, wird bei geeigneten Patienten ohne wesentliche Komorbidität und einer Plateauphase von mindestens 12 bis 24 Monaten nach initialer Hochdosistherapie eine erneute Hochdosistherapie empfohlen.

Bei RRMM -Patienten können Radiatio und osteoplastische Verfahren wie Kyphoplastie/Vertebroplastie in besonderen Situationen Bestandteil der Therapie sein, v.a. bei lokalen Schmerzen durch osteolytische Knochendestruktionen.

Tandemhochdosistherapie: Eine zweite Hochdosistherapie mit autoSZT bei ausgewählten RRMM-Patienten kann bei gutem ECOG-Index mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil erwogen werden.

Bei jungen Patienten und solchen mit ungünstiger Prognose wie Frührezidiv (< 12 Monaten) nach initialer Hochdosistherapie, chromosomalen Aberrationen wie del17p oder t (6;18), einer extramedullären Manifestation oder mit Plasmazellleukämie sollte die allogene SZT als potenziell kurative Therapie erwogen werden (bevorzugt im Rahmen klinischer Studien. Cave: therapieassoziierte Mortalität von 10-15% Tabchi S et al.2019; - Kim Y et al. 2015).

Supportive Therapie

• Osteolysen mit Frakturgefährdung: Radiatio von osteolytischen Herden (Ziel: Remineralisierung)
• Osteolysen und Osteoporose beim Multiplen Myelom: Gabe von knochenaktiven Substanzen: Bisphosphonate oder Denosumab, hierbei stets ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D zu gewährleisten.
• Panzytopenie mit Anämie und Infektneigung: Bluttransfusion; G-CSF und EPO als Wachstumsfaktoren für das Knochenmark

Verlauf und Prognose sehr variabel

Therapieziel: Verlängerung der Lebenszeit bei möglichst hoher Lebensqualität

Trotz deutlich besseren therapeutischen Möglichkeiten ist eine Heilung nur in wenigen Fällen möglich (Castaneda O et al.2019). Ungünstige Prognosefaktoren sind: Hohes Stadium nach International Staging System oder Durie und Salmon, hohes Alter, β2-Mikroglobulin↑, Serumalbumin↓, CRP↑, LDH↑ u.a. Einige Patienten versterben bereits nach wenigen Monaten, andere haben eine Lebenserwartung >10 Jahre

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3. Chan HSH et al. (2017) Current Review on High-Risk Multiple Myeloma. Curr Hematol Malig Rep12:96-108.
4. Goldschmidt H et al. (2014) International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 15:e538-e548
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6. Jagosky MH et al. (2020) Extramedullary Disease in Multiple Myeloma. Curr Hematol Malig Rep 15:62-71. 
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