Sweet-Syndrom L98.2

Sweet 1964

Seltene, akute, hochfiebrige Systemerkrankung mit Störung des Allgemeinzustands, Arthralgien, neutrophiler Leukozytose und einem Exanthem bestehend aus disseminierten, schmerzhaften, sukkulenten, papulösen oder plaqueförmigen Erhabenheiten.

Das Sweet-Syndrom ist der prototypische Vertreter der sog. "neutrophilen Dermatosen".  

In Abhängigkeit der Ätiologie lassen sich 5 Gruppen unterscheiden:

1. Klassischer oder idiopathischer Typ, entspr. der Erstbeschreibung von Sweet
2. Paraneoplastischer Typ
3. Infektions- oder Autoimmunerkrankung-assoziierter Typ
4. Medikament-induzierter Typ
5. Schwangerschaft-assoziierter Typ.

Ursache häufig ungeklärt (idiopatisches Sweet-Syndrom)

Infekte: Interpretation als infekt - (etwa 60-80% der Fälle) allergisches Geschehen. Bei den Infekten imponieren in erster Linie Infekte der oberen Luftwege oder des Darmes - Salmonellosen, Yersiniosen); auch nichttuberkulöse Mykobakteriosen (NTM), chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED), insbes. ein Morbus Crohn, können ursächlich sein.  

Bemerkenswert ist das auftreten eines Sweet-Syndroms nach einer SARS-CoV-2 Oxford AstraZeneca Vakzination (Žagar T et al. 2022). 

Maligne Grunderkrankungen (ca. 20%): Überwiegend bei hämatologischen proliferativen Prozessen, v.a. bei der akuten myeloischen Leukämie (AML), beim myelodysplastischen Syndrom, hier als Progression der Erkrankung aufzufassen (Vignon-Pennamen MD et al. 2017), seltener bei urogenitalen Malignomen.  Häufig geht das Sweet-Syndrom der Diagnose des Malignoms voraus.

Medikamente: Auslösung durch folgende Medikamente bekannt: Antibiotika (Clindamycin, Minocyclin, Cotrimoxazol), Carbamazepin, Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (z.B. Filgrastim), Nitrofurantoin, Retinolsäuren, Azathioprin, Chloroquin, Hydralazin,  Imatinib, Bortezomib, Kontrazeptiva. Der Anteil der medikamentös ausgelösten Sweet-Syndrome wird auf etwa 5% geschätzt. Die Hautveränderungen treten etwa 7-8 Tagen nach erstmaliger Einnahme des Medikamentes auf (Walker DC et al. 1996). 

Pathogenetisch wird eine Aktivierung der neutrophilen Granulozyten durch dermal abgelagerte Immunkomplexe mit nachfolgender Aktivierung von neutrophilenassoziierten Mediatoren (Granulozyten[PMN]-Elastase, granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF]) diskutiert. Weitere involvierte Zytokine: IL-1, IL-6, IL-8, Interferon gamma.

Genetische Sweet-Syndrome:  Das Majeed Syndrom (OMIM: 609628) ist durch eine autosomal rezessive Mutation im LPIN2-Gen gekennzeichnet. Dieses Gen kodiert für  die Phosphatidate Phosphatase LPIN2. Das Majeed Syndrom ist  inkonstant mit einem Sweet-Syndrom verbunden.

Bei klassischen bzw. idiopathischen Fällen besteht deutliche Bevorzugung des weiblichen Geschlechts (80%). Auftreten meist zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr. Sehr selten bei Säuglingen auftretend, meist während des ersten Lebensjahres. Bei malignen Grunderkrankungen besteht keine Geschlechtsbevorzugung.

V.a. an Gesicht, Hals, Streckseiten der Arme und Beine, Rumpf.

Schleimhautbeteiligungen sind selten.

Meist tritt 3-7 Tage vor den Hauterscheinungen Grippe-ähnliches Prodromalstadium mit Abgeschlagenheit, Arthralgien und hohem Fieber (Fieber kann fehlen).

• Integument: Plötzliche Entwicklung rötlich-livider, sukkulenter, druckdolenter, infiltrierter Papeln, die zu Knoten und Plaques konfluieren. Durch das ausgeprägte entzündliche Ödem entsteht initial der Eindruck einer Blasenbildung ("Illusion of vesiculation"). In späteren Stadien Ausbildung von konfluierenden Pusteln. Durch zentrale Aufhellung und randständige Progression bilden sich anuläre, bizarr geformte hochrote Plaques aus. Keine Bildung von Ulzerationen, keine Vernarbungsbereitschaft der Hautveränderungen.
• Eine akrale Variante wurde beschrieben.
• Extrakutane Manifestationen: Polyarthritis (bei ca. 50-60% der Pat.) mit rasch wechselnden, sehr schmerzhaften Schwellungen der großen und mittleren Gelenke. Häufig Fieber (44%), Myalgien, Nephritis, Hepatitis, Konjunktivitis (ca. 30%) oder Iridozyklitis, entzündliche Darmerkrankungen, sterile Osteomyelitis; selten aseptische Meningitis, selten Pankreatitis.
• Als (lokalisierte) Minusvariante des Sweet-Sydroms wurde die "Neutrophile Dermatose des Handrückens" beschrieben.

 

Stark beschleunigte BSG u. erhöhtes CRP (bei ca. 80-90% der Pat.), Leukozytose (44%) mit Neutrophilie (63%) sowie Linksverschiebung; Lymphopenie. Pathologisch gefunden werden: alkalische Phosphatase (ca. 40-50%), Transaminasen (15-20%), Anämie (30-50% bei malignen Grunderkrankungen), Thrombozytopenie, Proteinurie, HLA-Bw54 Nachweis (20-30%). Positiver Nachweis von p- ANCA wurde beschrieben.

Papillarkörperödem bis hin zur subepidermalen Blasenbildung; Spongiose oder subkorneale Bläschen oder Pusteln sind möglich aber eher selten. Die Epidermis ist meist unauffällig. Sehr dichte Infiltration der oberen und mittleren Dermis, gelegentlich auch der Subkutis, bestehend aus neutrophilen Granulozyten (eine Klonalität der neutrophilen Infiltrate ist beschrieben worden) ohne Zeichen einer leukozytoklastischen Vaskulitis. Eine Leukozytoklasie ist gering ausgeprägt oder fehlend. Es zeigen sich Erythrozytenextravasate. In späteren Stadien wandelt sich das Infiltrat hin zu Lymphozyten und Histiozyten.

Histologisches Muster: Superfizielle, diffuse, neutrophile Dermatitis.  

Variante: Histiozytoides Sweet-Syndrom mit diffusem Infiltrat unreifer neutrophiler, mononukleärer histiozytoid erscheinender Granulozyten (Promyelozyten: Myeloperoxidase positiv).

Variante: Subkutanes Sweet-Syndrom mit diffusem Infiltrat neutrophiler Leukozyten im subkutanem Fettgewebe. Kein Hinweis auf eine septale Pannikulitis (DD: Erythema nodosum). 

 Merke! Klinischer Ausschluss einer chronischen myeloischen Leukämie ist erforderlich.

Schematisierend  kann folgender Algorithmus aufgestellt werden:

Hauptkriterien

• Fieberhaftes Exanthem mit sukkulenten Papeln, Plaques und Knoten
• Histologie: neutrophile Dermatitis

Nebenkriterien

• Keine Prodromi
• Vorausgegangener Infekt
• Fieber >38⁰C
• BSG > 20mm/h
• Blutbild: neutrophile Leukozytose mit Linksverschiebung
• Promptes Ansprechen auf Glukokortikoide

Klinisch:

• Erythema exsudativum multiforme: In der Frühphase der Erkrankung klinisch-morphologisch ähnliches Bild. Jedoch fehlen beim Erythema exsudativum multiforme meist Fieber und eine neutrophile Leukozytose! Beim Vollbild des Erythema multiforme mit Ausbildung der EEM-Kokarden wird die DD eindeutig.
• Polymorphe Lichtdermatose: Nach UV-Exposition auftretend (Sonnenmuster!), kein Fieber, keine neutrophile Leukozytose, heftiger Juckreiz.
• Akute Urtikaria: Klinische Bestimmung der Quaddel (Flüchtigkeit der Effloreszenzen durch Markierung belegen). Kein Fieber! Keine neutrophile Leukozytose.
• Urtikariavaskulitis: Ausgesprochene u.a. jahrelange Chronizität (untypisch für Sweet-Syndrom). Durch Fieberschübe gekennzeichnetes, kleinfleckiges, makulo-papulöses, juckendes oder schmerzendes Exanthem. Neutrophile Leukozytose ist möglich. Häufig Arthralgien und Arthritiden (auch beim Sweet-Syndrom möglich). Häufig Lymphknotenschwellungen. Evtl. positive ANA und Zeichen des systemischen Lupus erythematodes. Histologisch sind Zeichen der Vaskulitis diagnostisch.
• Subakut-kutaner Lupus erythematodes: Insbes. bei hochakutem Verlauf mit disseminierten Plaques kann ein ähnliches Bild entstehen (v.a. bei Erythema exsudativum multiforme-artigen Läsionen). Stets fehlt die neutrophile Leukozytose im Blutbild. Histologie und Immunhistologie sind diagnostisch.
• Varizellen beim Erwachsenen: Auf das typische Verteilungsmuster der Varizellen ist zu achten (incl. Kapillitium, Mundschleimhaut). Diese Verteilung ist für das Sweet-Syndrom völlig untypisch. Die prominente Entwicklung der Bläschen oder auch Blasen spricht gegen das Sweet-Syndrom (Bläschen beim Sweet-Syndrom sind innerhalb der Läsionen multilokulär!). Keine neutrophile Leukozytose!
• Arzneimittelexanthem (makulo-papulös): Kein Fieber, keine neutrophile Leukozytose. Kein markantes Krankheitsgefühl. Zusammenhang mit geänderter oder interkurrenter Arzneimittelgabe kann häufig hergestellt werden.
• Bullöses Pemphigoid: In einigen Fällen keine Ausbildung der klinisch wegweisenden Blasen. Damit entfällt das klinische Leitsymptom "pralle (feste) Blase" und die klare klinische Zuordnung zu den blasenbildenden Erkrankungen. Kein Fieber, keine neutrophile Leukozytose. Serologie, Histologie und IF sind beweisend.

Histologisch:

• Leukozytoklastische Vaskulitis: Schließt sich klinisch meist aus. Histologisch entscheidend ist hierbei der Nachweis der Vaskulitis (Gefäßwandschwellung) mit Leukozytoklasie und perivaskulärem Kernstaub.
• Erythema elevatum diutinum: Seltene Erkrankung! Im frühen Stadium immer Zeichen der leukozytoklastischen Vaskulitis mit Leukozytoklasie und Kernstaub sowie Fibrin in den Gefäßwänden. Epidermis und Hautanhangsgebilde bleiben unbeteiligt. Klinik fehlt die Akuität des Sweet-Syndroms.
• Rheumatoide neutrophile Dermatitis: Dichtes, interstitielles, dermales, neutrophiles Infiltrat, kein Hinweis auf Vaskulitis; fokale Epitheliotropie mit spongiotischer Vesikulation der Pustelbildung möglich.
• Pyoderma gangraenosum: Ulzeration und Abszedierung mit dichtem diffusem granulozytärem Infiltrat.
• Urtikaria: Nur geringes Infiltrat; keine wesentliche Beteiligung neutrophiler Granulozyten.
• Urtikariavaskulitis: Unterschiedlich intensiv ausgeprägte Merkmale der leukozytoklastischen Vaskulitis. Bei vielen Patienten (v.a. wenn nicht schubaktiv) werden jedoch nur vorwiegend superfizielle und profunde, perivaskulär gelagerte Rundzellinfiltrate gefunden, denen eosinophile Granulozyten in unterschiedlicher Dichte beigemengt sind.
• Erysipel: Nur mäßig ausgeprägtes Infiltrat aus neutrophilen Granulozyten vor allem in der oberen und mittleren Dermis.
• Eosinophile Zellulitis (Wells-Syndrom): Fokal dichte, perivaskulär und interstitiell gelagerte Infiltrate, nahezu ausschließlich aus eosinophilen Granulozyten. Fokale, polygonal begrenzte, eosinophile Flammenfiguren (flame figures) in der Dermis.

Blande Externa, z.B. Lotio alba oder Ung. emulsif. aq., ggf. mittelstark wirksame Glukokortikoid-Lotionen (z.B. Betagalen Lotio, Betamethason Lotio R030 ).

Ggf. bei Vorliegen eines Infektes Behandlung der Grunderkrankung mit konsequenter systemischer Antibiose.

Glukokortikoide: Sehr gute Ansprechrate! Initial mittlere Dosierung, z.B. Prednison 1,0-1,5 mg/kg KG/Tag i.v. oder p.o. über 4-6 Wochen dann stufenweise Reduktion je nach Ansprechen auf die Therapie. Rezidivgefahr bei Unterschreiten einer kritischen Schwellendosis.

Alternativ: Acetylsalicylsäure und Indometacin in mittlerer Dosierung; (insbes. ist Indometacin bei den häufig vorkommenden Arthralgien wirksam).

Alternativ: Colchicum 2-3mal/Tag 0,6 mg p.o. oder DADPS 2mal/Tag 50 mg p.o. Eigene Erfahrungen sind bezüglich der letztgenannten Therapien wenig positiv. Somit gibt es unseres Erachtens keine effektiven Alternativen zur Behandlung mit Glukokortikoiden.

Erfolgreiche Therapieansätze wurden mit Ciclosporin A, Dapsone und IVIG beschrieben. 

Günstig, auch ohne Therapie Abheilung innerhalb von Wochen bis Monaten. Unter Therapie dramatische Besserung. Allerdings kommt es bei 50% der Patienten zum Rezidiv nach therapieinduzierter oder spontaner Abheilung. Beim Medikamenten-induzierten Sweet-Syndrom heilt das Exanthem innerhalb von 3-30 Tagen, nach Absetzen des in Frage kommendem Medikamentes ab. Das Fieber klingt innerhalb von 3-5 Tagen ab. 

Das Sweet-Syndrom wird auf Grund seiner durch neutrophile Granulozyten geprägte Histopathologie zusammen mit anderen Dermatosen zu den sog. neutrophilen Dermatosen gezählt.  

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