Non-Hodgkin-Lymphome C85.9

Mit „Non-Hodgkin-Lymphom“ wird eine heterogene Gruppe von über 50 verschiedenen Neoplasien des lymphatischen Gewebes bezeichnet. Sie sind definiert als maligne klonale Neoplasien, die von B- oder T-Zellen, sowie natürlichen Killerzellen und den jeweiligen Vorläuferzellen abstammen. Die Erscheinungsformen des Non-Hodgkin-Lymphoms sind mannigfaltig. Vom Hodgkin-Lymphom unterscheiden sie sich histologisch und klinisch. Non-Hodgkin-Lymphome können überall im Körper entstehen. Am häufigsten sind Lymphknoten betroffen, aber auch Lunge, Leber, Knochenmark, Milz und Haut können befallen sein. Insbesondere die NHL der T-Zell-Reihe haben eine hohe Hautbezogenheit. 30% der NHL manifestieren sich auch leukämisch.

Klassifikationen der lymphatischen Non-Hodgkin-Lymphome

Es existieren unterschiedliche Klassifikationssysteme der Non-Hodgkin-Lymphome. Früher nutzte man die Kiel-Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome, in der B- und T-Zell Lymphome nach ihrem Wachstumsverhalten in hoch- und niedrigmaligne Tumoren unterteilt. Die Kiel-Klassifikation wurde jedoch weitgehend von der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation WHO abgelöst, die NHL anhand morphologischer, immunologischer und genetischer Merkmale unterteilt. Die Begriffe hoch- und niedrigmaligne bzw. eine entsprechende Einteilung der NHL aus der Kiel-Klassifikation sind jedoch vor allem in der Klinik weiterhin gebräuchlich.

Die 4-Stadieneinteilung der NHL erfolgt ähnlich wie beim Hodgkin-Lymphom nach der Ann-Arbor Klassifikation, wobei unterschieden wird zwischen einem

• Primär nodalen
• und einem
• Primär extranodalen Befall.  

Die selteneren extranodalen NHL manifestieren sich vorwiegend im Gastrointestinaltrakt (meist B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ), sowie an der Haut. Lymphome der Haut betreffen überwiegend die T-Zell-Reihe (kutane T-Zell-Lymphome deren hervorragender Vertreter die Mycosis fungoides ist) seltener die B-Zell-Reihe (s.u. Kutane B-Zell-Lymphome). Aber auch andere Organe wie das ZNS oder die Lunge können betroffen sein.

Einteilung: In der WHO-Klassifikation werden die Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)  in

• B-Zell Lymphome
• und
• T-Zell Lymphome

unterschieden.

NHL der B-Zell-Reihe  (bei rund 85% der NHLs handelt es sich um B-Zell-Lymphome. Innerhalb der B-Zell-Reihe werden weitere Gruppen/Entitäten gebildet):

Vorläuferzell-Lymphome

Vorläuferzell-B-lymphoblastische Leukämie/Lymphome

Periphere (reife) Lymphome

B-Zell-Typ der chronischen lymphatischen Leukämie, kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (B-CLL)

B-CLL-Variante mit monoklonaler Gammopathie/plasmazellulärer Differenzierung

B-Zell-prolymphozytische Leukämie

Lymphoplasmozytisches Lymphom

Mantelzell-Lymphom

• Variante: Blastisches Mantelzell-Lymphom

Follikuläres Lymphom

• Varianten: Grad 1, 2, 3
• Kutanes follikuläres Keimzentrumslymphom

Marginalzonen B-Zell-Lymphom (MZL)

• MALT-Typ
• Nodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom
• Marginalzonen-B-Zell-Lymphom der Milz
• Haarzell-Leukämie

Plasmazellmyelom/Plasmozytom 

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

• Varianten: Zentroblastisch, immunoblastisch, T-Zell-reich, Histiozyten-reich, anaplastisch großzellig
• Primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom
• Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
• Primäres Erguss-Lymphom

Burkitt-Lymphom

• Atypisches (pleomorphes) Burkitt-Lymphom

Grauzonenlymphom (mit Merkmalen des diffus großzelligen und des Hodgkin-Lymphoms oder mit Merkmalen des diffus großzelligen und des Burkitt-Lymphoms)

Non-Hodgkin-Lymphom der T-Zell-Reihe (Bei rund 15% der NHL handelt es sich um T-Zell-Lymphome. Innerhalb der T-Zell-Reihe werden weitere Gruppen/Entitäten unterschieden):

Vorläuferzell-Lymphome

Vorläufer-T-Zell-lymphoblastische Leukämie/Lymphom

Periphere (reife) Lymphome

• T-Zell-prolymphozytische Leukämie
• T-Zell-großzelliges granuliertes lymphozytisches Lymphom
• Aggressive NK-Zell-Leukämie

Mycosis fungoides

• Variante: Sézary-Syndrom
• Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert
• Subkutanes Pannikulitis-ähnliches T-Zell-Lymphom
• Hepatosplenisches gamma-delta T-Zell-Lymphom
• Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom

Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasal und nasaler Typ

• Enteropathie-typisches T-Zell-Lymphom
• Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (HTLV1⁺)

Anaplastisches großzelliges Lymphom, primär systemisch

• Primär kutane CD30-positive T-Zell-proliferative Erkrankung
• Kutanes gamma-delta-T-Zell-Lymphom

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Ann Arbor Klassifikation

Die Stadien der Non-Hodgkin-Lymphome werden mit der Ann Arbor Klassifikation bestimmt, die auch beim Hodgkin-Lymphom zum Einsatz kommt.

• Stadium 1: Befall einer Lymphknotenregion (LK-Region) einer extralymphatischen Region (lokaler Befall außerhalb des lymphatischen Systems).
• Stadium 2: Befall auf der gleichen Seite des Zwerchfells von zwei oder mehr LK-Regionen oder lokal begrenzter extralymphathischer Regionen.
• Stadium 3: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen oder von extralymphatischen Organen auf beiden Seiten des Zwerchfells.
• Stadium 4: Diffuser oder disseminierter Befall einer oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von lymphatischem Gewebe.

Zusatz A: Keine B-Symptomatik.

Zusatz B: Typische B-Symptomatik: (Fieber > 38°C, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10% des Körpergewichts in sechs Monaten.

In Deutschland erkrankten 2014 rund 17.000 Menschen neu an einem Non-Hodgkin-Lymphom. Die Prävalenz liegt in Deutschland bei etwa 100.000 Patienten, die bis zum Erhebungszeitpunkt bis zu 10 Jahre mit der Erkrankung lebten. Insgesamt starben 3.560 Männer und 2.949 Frauen 2014 an einem NHL.

Die Inzidenz liegt bei Ca. 10-12/100.000 Einwohner /jährlich. Seit Jahrzehnten ist ein Anstieg der Inzidenz von NHL zu beobachten wobei die Sterberaten sinken.

Die Pathogenese der verschiedenen Non-Hodgkin-Lymphome beruht auf der Klonierung entarteter B- oder T-Zellen sowie entarteter natürlicher Killerzellen. Sowohl reife Zelle als auch Vorläuferzellen können zum Ursprung des Klons und damit der Neoplasie werden.

Eine pathogenetische Rolle spielen durch Translokation entstandene Hybrid-Gene.

Follikuläres Lymphom: Translokation t(14;18)(q32;q21); Gen: Bcl2

Mantelzell-Lymphom: Translokation t(14;18) (q13;q32); Gen: Cyclin D1

Anaplastisch-großzelliges Lymphom: Translokation t(2;5) (p23;q35); Gen: NPM-ALK

Extranoduläres Marginalzonenlymphom:Translokation t(11;18) (q24;q32); Gen: MIT-1

Burkitt-Lymphom:Translokation t(8;14) (q24;q32); Gen: C-MYC

Aufgrund der mannigfachen Erscheinungsformen des Non-Hodgkin-Lymphoms ist eine einzige Ursache nicht wahrscheinlich. Tatsächlich sind aber auch für die einzelnen Erscheinungsformen keine singulären Ursachen bekannt. Wahrscheinlich sind an der Entstehung eines NHLs viele verschiedene Faktoren beteiligt. Als Risikofaktoren für die Bildung eines NHLs werden diskutiert:

angeborene oder erworbene Immunschwäche

Schwache radioaktive Strahlung

Chemotherapie

Autoimmunerkrankungen

Virale Infektionen (z. B. HHV-4 beim Burkitt-Lymphom, HIV- bei den HIV-assoziierten NHLs; Helicobacter bei niedrig malignem MALT-Lymphom des Magens)

Bakterielle Infektionen (z. B. Helicobacter pylori beim MALT-Lymphom)

Umweltgifte (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Phytansäure)

Lebensstilfaktoren

Ein NHL tritt vor allem bei älteren Personen auf: Im Durchschnitt waren Männer bei Diagnosestellung 70 Jahre und Frauen 73 Jahre alt. Aber auch bereits Kinder können an einem NHL erkranken.

Die Symptome des Non-Hodgkin-Lymphoms sind, abgesehen von den primär kutanen T-Zell-Lymphomen meist durch eine periphere Lymphadenopathie gekennzeichnet. Bei einigen NHL ist eine periphere Zirkulation abnormer Lymphozyten ohne Lymphadenopathie vorherrschend. Folgende Symptome können auf ein NHL hinweisen:

• Schmerzfreie, gummiartige Lymphknotenschwellung persistierend oder progredient
• Splenomegalie oder seltener Hepatomegalie
• Extralymphatische Raumforderungen (HNO-Bereich, Gastrointestinalbereich, Haut, Augen, ZNS)
• Extralymphatische Infiltrate (z.B. HNO-Bereich, Gastrointestinaltrakt, Haut, ZNS)
• B-Symptomatik: Fieber > 38°C, Gewichtsverlust > 10% in sechs Monaten, Nachtschweiß
• Abgeschlagenheit, Müdigkeit
• Beeinträchtigung der Hämatopoese mit Anämie, Abgeschlagenheit, Thrombozytopenie, Granulozytopenie, Hypogammaglobulinämie, Infektneigung
• Infektanfälligkeit
• Entzündliche der nicht-entzündliche Flecken, Plaques oder Knoten der Haut
• Ödeme
• Niereninsuffizienz

Untersuchungen

Zu den Untersuchungen gehören (je nach Symptomatik ausgerichtet):

• Anamnese unter besonderer Berücksichtigung eventuell vorhandener B-Symptomatik
• Körperliche Untersuchung, Labor
• Blutbild: Zellzählung, Differenzialblutbild, Retikulozyten
• BSG, Elektrophorese, Gesamteiweiß
• GOT, GPT, AP, γ-GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker
• LDH, optional: β2-Mikroglobulin
• Immunglobuline quantitativ
• Immunfixationselektrophorese
• Quick-Wert, PTT
• Knochenmarkzytologie, Knochenmarkhistologie
• Molekulare Diagnostik
• Lymphknotenexstirpation keine Biopsie (aus diagnostischen und therapeutischen Gründen essenziell) 
• Ergänzende Diagnostik
• Coombs-Test, weitere Hämolyseparameter bei Bedarf
• FACS-Analyse (nur bei leukämischen Verlauf)
• HNO-ärztliche Untersuchung (bei hochzervikalem Lymphknotenbefall)
• Gastroskopie, Koloskopie, Röntgenuntersuchung und/oder Szintigrafie des Skeletts falls erforderlich.
• Diagnostische Liquorpunktion
• EKG vor anthrazyklinhaltiger Therapie
• Audiogramm vor platinhaltiger Therapie
• Patienten > 75 Jahren mit schlechtem Allgemeinzustand: Bestimmung des Komorbiditätsindex (CIRS [Cumulative Rating Illness Scale])

• CT Hals/Thorax/Abdomen
• PET in Kombination mit einem Hochdosis (Kontrastmittel-) CT
• Sonographie zur Verlaufskontrolle

Die Diagnose Non-Hodgkin-Lymphom wird aufgrund des histologischen Befundes und/oder des Blutbilds gestellt. Grundsätzlich sollte jede schmerzfreie Lymphknotenvergrößerung, die länger als vier Wochen besteht oder mit einer B-Symptomatik verbunden ist, histologisch abgeklärt werden.

Aufgrund des schleichenden Verlaufs niedrig maligner, indolenter NHL erfolgt die Erstdiagnose häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium. In frühen Stadien werden niedrig maligne, indolente NHL unter Umständen als Zufallsbefund (z. B. Lymphadenopathie bei Röntgenthorax oder Blutbildveränderungen) festgestellt.

Die Heterogenität der Non-Hodgkin-Lymphome hat zur Folge, dass es kein einheitliches Therapieschema für alle Vertreter dieser neoplastischen Erkrankung gibt. Die Therapiewahl hängt vom Verhalten des NHLs ab (niedrig maligne/indolent oder hoch maligne/aggressiv), der spezifischen Art des NHLs und des Erkrankungsstadiums ab. Die Chancen auf eine komplette Heilung stehen bei hoch malignen, aggressiven NHL häufig besser als den niedrig malignen, indolenten NHL, die meist erst in fortgeschrittenen Stadien entdeckt werden und zu Rezidiven neigen.

Da es sich bei den Non-Hodgkin-Lymphomen um im Grunde systemische Erkrankungen handelt, ist eine chirurgische Tumorbehandlung nur in wenigen lokalisierten Fällen und frühen Stadien zielführend. Zur Behandlung von NHL kommen folgende Therapien, häufig auch in Kombination, zum Einsatz:

• Radiotherapie und Radioimmuntherapie
• Chemotherapie in der Regel als Polychemotherapie
• Immuntherapien in der Regel in Kombination mit Polychemotherapie aber auch als Monotherapie z. B. in der Erhaltungstherapie

Neuere Therapiestrategien

Radiotherapie:  Eine gezielte Radiotherapie kann in bestimmten Fällen (z. B. beim follikulären Lymphom) alleine zur Heilung führen. Bei aggressiven NHLs kann eine Strahlentherapie nach der Polychemotherapie bzw. der kombinierten Immuno-Polychemotherapie das krankheitsfreie Überleben (DFS [disease-free-survival]) verbessern. Die initiale Diagnostik mittels Positronenemissionstomographie (PET) in Bestrahlungsposition ist die Voraussetzung für die moderne zielgerichtete Strahlentherapie.

Radioimmuntherapie: Eine Sonderform der Radiotherapie ist die Radioimmuntherapie mit Yttrium-90 [90Y] markiertem Ibritumomab-Tiuxetan. Der Chelator Tiuxetan koppelt das radioaktive 90Y an den Antikörper Ibritumomab, der selektiv an das CD20-Antigen von NHLs bindet. Auf diese Weise wird der Betastrahler 90Y direkt zu seinem Bestrahlungsziel gebracht.

Chemotherapie und Immunchemotherapie: Die Polychemotherapie nach dem CHOP-Schema (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) ist bereits seit den 1970 sowohl zur Behandlung der B- als der T-Non-Hodgkin-Lymphome im Einsatz. Es stellt nach wie vor die Grundlage der systemischen Therapie vieler hochmaligner NHL dar. Weitere Beispiele für Polychemotherapien sind:

• ICE: Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid (Rezidive von T-Zell-Lymphomen)
• DHAP: Cisplatin, ARA-C, Dexamethason (Rezidive von T-Zell-Lymphomen)
• Immunchemotherapie: Seit der Einführung von Rituximab als monoklonaler CD20-Antikörper wird es erfolgreich mit CHOP (R-CHOP) kombiniert. Weitere immunchemotherapeutische Schemata sind beispielsweise:
• R-CVP: Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon
• R-FC: Fludarabin, Cyclophosphamid
• BR: Rituximab, Bendamustin

Immuntherapien: Bei der Behandlung von B-Zell-Lymphomen sind Antikörper-basierte Therapieschemata gegen das Lymphozyten-Antigen CD20 (Anti-CD20 Therapien) erfolgreich. Als Monotherapie kommt der monoklonale Anti-CD20 Antikörper Rituximab zum Beispiel in der Erhaltungstherapie des follikulären Lymphoms zum Einsatz. Die Anti-CD 20 Therapien können mit Strahlentherapien oder Chemotherapien s.o. kombiniert werden. Monoklonale Antikörper gegen CD20 sind beispielsweise Rituximab, Obinutuzumab, Ibritumomab-Tiuxetan (Tiuxetan ist ein Chelator, die Kombination Ibritumomab-Tiuxetan wird in der Radioimmuntherapie eingesetzt).

Bei kutanen T-Zell-Lymphomen kommt das Antikörperkonjugat Brentuximab Vedotin zur Anwendung, das an das CD30-Antigen bindet.

Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation: Die sehr belastende Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation wird in der Regel nur bei jüngeren Patienten in einem guten Allgemeinzustand durchgeführt.

Weitere Therapiestrategien: Derzeit werden neue Therapieansätze auf der Basis von Tyrosinkinaseinhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalpfads und immunmodulatorisch wirksame Substanzen entwickelt und geprüft.

Mit relativen 5­Jahres­Überlebensraten von 67% bei Männern und 71% bei Frauen ist die Prognose der Non-Hodgkin-Lymphome insgesamt gut. Selbst hochmaligne Erkrankungen können mittlerweile dauerhaft geheilt werden.

Kriterien einer kompletten Remission sind: Komplette Rückbildung aller objektiven Krankheitsbefunde mit völliger Rückbildung vorbestehender Lymphknotenvergrößerungen sowie einer vorbestehender Lymphknotenvergrößerung/Hepatomegalie/Splenomegalie. Normalisierung des Blutbildes (Granulozyten >1.500/μl, Hb>12g/dl und Thrombozyten >100.000μl). Auch bei  Normalisierung dieser Werte lassen sich bei einem Teil der Patienten mittels PCR noch residuale Lymphomzellen nachweisen (Minimal residual disease - MRD)   

Bei niedrig malignen, indolenten NHL tragen angepasste Therapiestrategien dazu bei die erkrankungsfreien (DFS) oder progressionsfreien Zeiten (PFS) zu verlängern.

Eine zielgerichtete Prophylaxe der Non-Hodgkin-Lymphome ist nicht bekannt.

Es ist absehbar, dass neue Erkenntnisse durch Genexpressionsanalysen eine neue Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome ermöglichen werden. Damit werden zielgerichtete, personalisierte Therapiemöglichkeiten eröffnet.