Brentuximab Vedotin

Brentuximab Vedotin  ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) mit einem monoklonalen Antikörper, der sich gegen humanes CD30-Antigen richtet. Der Antikörper ist kovalent an 3-5 Moleküle des Zytostatikums Monomethylauristatin E gebunden.  Brentuximab Vedotin ist seit Oktober 2012 in der Europäischen Union zur Therapie des Hodgkin-Lymphoms und des anaplastischen großzelligen Lymphoms zugelassen.  Seit Ende 2017 ist die Indikation auf das CD30 positive kutane T-Zell-Lymphom  erweitert worden. Brentuximab Vedotin trägt den Status eines Arzneimittels gegen seltene Krankheiten (Orphan-Drug-Status).

Die Eigenschaft monoklonaler Antikörper, gezielt bestimmte Zellmerkmale zu erkennen, kann auch in der onkologischen Therapie genutzt werden: Antikörper sollen die Tumorzellen aufspüren und das Zytostatikum gezielt zu der tumorösen Zielzelle transportieren. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat wird dabei an die Oberfläche der CD30 positiven Tumorzelle fixiert. Anschließend wird das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat in die Zelle eingeschleust. Dort wird das Konjugat enzymatisch gespalten; das Zytostatikum (Monomethylauristatin E) kann seine Wirksamkeit entfalten indem es die mitotische Spindel zerstört. Dies führt zum zum G2/M-Zellzyklusarrest und zur Apoptose der Zelle.

In zwei zulassungsrelevanten Phase-II-Studien war Brentuximab Vedotin an 160 Patienten in den USA, Kanada und Europa getestet worden, davon wiesen 102 Patienten ein Hodgkin-Lymphom und 58 Patienten ein sALCL auf. In der Studie zum Hodgkin-Lymphom hatten alle 102 Patienten bereits eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten und waren mit mehreren Chemotherapieregimen vorbehandelt. Brentuximab Vedotin wurde über maximal 16 Zyklen gegeben. 96 % der Patienten erreichten eine Krankheitskontrolle (d. h. eine Remission oder Krankheitsstabilisierung), 94 % der Patienten zeigten eine Tumorreduktion und bei 75 % der Patienten wurde ein objektives Gesamtansprechen (ORR = partielle oder komplette Remission) festgestellt (Younes A et al. 2012)

In der Studie zum sALCL erhielten 58 Patienten, bei denen mindestens eine vorhergehende Kombinationschemotherapie versagt hatte, Brentuximab Vedotin über ebenfalls maximal 16 Zyklen. Hier erreichten 97 % der Patienten eine Tumorreduktion und bei 86 % der Patienten wurde ein objektives Gesamtansprechen (ORR = partielle oder komplette Remission) erzielt.

In der zulassungsrelevanten randomisierten, multizentrischen Studie ALCANZA, die in 13 europäischen Ländern bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom  (Prince HM et al. 2017) durchgeführt wurde, wurden 131 Teilnehmer mit vorbehandelter Mycosis fungoides sowie mit primärem anaplastischem großzelligem Lymphom mit Brentuximab Vedotin oder mit oralem Methotrexat oder Bexaroten behandelt. Mindestens 10% der Tumorzellen mußten CD30 exprimieren. Nach einem medianen Follow-up von 22,9 Monaten lag das progressionsfreie Überleben bei 16,7 Monaten im Brentuximab Vedotin-Arm versus 3m5 Monate im Vergleichsarm (Prince HM et al. 2017).

Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen unter Brentuximab Vedotin waren in allen  Studien hauptsächlich vom Schweregrad 1 (geringe Nebenwirkungen) oder 2 (Allgemeinbefinden verschlechtert, Chemotherapeutikum muss vermindert werden). Nebenwirkungen der Schweregrade 3 (Unterbrechung der Chemotherapie notwendig) oder 4 (stationäre Krankenhausbehandlung erforderlich) wurden durch Zytopenien (v.a. Neutropenien) verursacht. Häufigste Nebenwirkungen der WHO-Schweregrade 3 oder 4 waren in der zulassungsrelevanten Studie zum Hodgkin-Lymphom (102 Patienten): Neutropenie 20 %, periphere Neuropathie 9 %, Thrombozytopenie 8 %, Anämie 6 % (Younes A et al. 2012).

Neuropathien bildeten sich im Laufe der Zeit in der Regel wieder zurück (Pro B et al 2012). In der Zulassungsstudie für die kutanen T-Zell-Lymphome mußten allerdings 24% der Patienten die Behandlung wegen peripherer Neuropathien unterbrechen (Siegmund-Schultze N 2018). Weiterhin beschrieben sind Fälle von progressiver multifokalen Leukenzephalopathie (PML).

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1. Prince HM et al. (2017) Brentuximab vedotin or physician's choice in CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA): an international, open-label, randomised, phase 3,multicentre trial. Lancet 390:555-566. 
2. Pro B et al (2012) Brentuximab Vedotin (SGN-35) in Patients With Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large-Cell Lymphoma: Results of a Phase II Study. J Clin Oncol  30: 2190–2196
3. Senter PD et al. (2012) The discovery and development of brentuximab vedotin for use in relapsed Hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma. Nat Biotechnol 30: 631–637
4. Siegmund-Schultze N (2018) Kutane T-Zell-Lxmphome. Dtsch Ärztebl 115: 765
5. Younes A et al. (2012) Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 30: 2183–2189