Hodgkin-Lymphom C81.9

Das Hodgkin-Lymphom ist ein monoklonales B-Zell-Lymphom, das histologisch durch atypische einkernige (Hodgkin-Zellen) oder mehrkernige (Sternberg-Reed-Zellen), beide monoklonale B-Lymphozyten aus den Keimzentren der Lymphknoten) in einem granulomatösen Gewebe gekennzeichnet ist. Für das klassische Hodgkin-Lymphom (cHL: etwa 95% aller Fälle), ist eine geringe Zahl maligner Hodgkin-Reed-Sternberg  Zellen kennzeichnend. Im Frühstadium handelt es sich um eine lokalisierte Lymphknotenerkrankung. Das Fortgeschrittene Stadium ist eine Systemerkrankung, die sich auch hämatogen oder per continuitatem in extralymphatischen Organen (Knochenmark, Leber) manifestiert.  

Die Klassifikation des Hodgkin Lymphoms erfolgt nach der WHO-Klassifikation:

Nodulär-lymphozytenprädominantes Hodgkin Lymphom (NLPHL): Das NLPHL betrifft etwa 5% aller Hodgkin Lymphome (die malignen Zellen werden im Unterschied zum klassischen Hodgkin Lymphom L und H (lymphocytic and histiocytic) genannt, sind negativ für CD30 und tragen meist die B‑Zell-Antigene CD20 und CD79a).

Klassisches Hodgkin Lymphom (cHL): das klassische Hodgkin-Lymphom betrifft etwa 93% aller Fälle.

Das Klassische Hodgkin-Lymphom wird unterteilt in:

• Nodulär-sklerosierender Typ (NS: 60%)
• Mischtyp (MC: 28%)
• Lymphozytenreicher Typ (LR: 5%)
• Lymphozytenarmer Typ (LD:0,3%)
• Nicht-klassifizierbares HL.

Bemerkung: Die Tumorzellen des klassischen Hodgkin Lymphoms werden als Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen (H-RS) bezeichnet und tragen typischerweise die Antigene CD30 und CD15. Die histologische Subklassifikation innerhalb der Diagnose cHL hat keine therapeutischen Konsequenzen.

Stadieneinteilung (Die Stadieneinteilung erfolgt von Stadium I bis IV nach der modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation)

• Stadium I: Befall in einer Lymphknotenregion oder Vorliegen eines einzigen lokalisierten Befalls außerhalb des lymphatischen Systems
• Stadium II: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells oder lokalisierter Befall außerhalb des lymphatischen Systems und von Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells
• Stadium III: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen bzw. von Organen außerhalb des lymphatischen Systems auf beiden Seiten des Zwerchfells
• Stadium IV: Nicht lokalisierter, diffuser oder disseminierter Befall einer oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von lymphatischem Gewebe (Lymphatisches Gewebe: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyer’scher Rachenring, Blinddarm, Peyer-Plaques).
• Zusatz A: Es liegen keine B-Symptome vor (B-Symptome =  nicht anderweitig erklärbares Fieber über 38°C;nicht anderweitig erklärbarer Nachtschweiß -Wechsel der Nachtwäsche-; nicht anderweitig erklärbarer Gewichtsverlust von mehr als 10% des Körpergewichtes innerhalb von 6 Monaten).
• Zusatz B: Es liegen B-Symptome vor

Prognostische Faktoren (Risikogruppen gemäß GHSG): Befall von 3 oder mehr Lymphknotenarealen ; hohe BSG (in der ersten Stunde; ≥50mm ohne B-Symptome, ≥30mm mit B‑Symptomen); großer Mediastinaltumor (≥1/3 des maximalen Thorax-Querdurchmessers in der konventionellen Röntgenaufnahme des Thorax); Befall von ≥3 Lymphknotenarealen

Die Inzidenz beträgt 2-3/100.000 pro Jahr.

Unbekannt. HIV-und EBV-Faktoren sind Ko-Faktoren (EBV-3-fach erhöhtes Risiko). Weiterhin immunsuppressive Therapien, toxische Umweltgifte.   

Der Altersgipfel liegt bei 32 Jahren.

Uncharakteristische Allgemeinsymptome: Patienten stellen sich häufig mit länger andauernden, z. T. undulierenden Lymphknotenschwellungen vor, die in den meisten Fällen schmerzlos sind. Typisch ist ein wellenförmiger Fieberverlauf (>38oC),  sog. Pel-Ebstein-Fiebers; bei abdomineller Manifestation ist Fieber häufig, Nachtschweiß (mit Wäschewechsel), Gewichtsabnahme, Leistungsabfall oder Pruritus können als begleitende Symptome auftreten. Der z. T. als charakteristisch beschriebene Alkohol induzierte Lymphknotenschmerz (Alkoholschmerz) ist ein eher seltenes Symptom (ca. 5%).

Lymphknotenvergrößerungen (schmerzlos): zum Zeitpunkt der Diagnose bei etwa 80% der Patienten nachweisbar.

• Periphere, meist stammnahe Lymphknoten (70%): meist zervikaler Befall, seltener axillärer oder inguinaler Befall. Lymphknoten zu Paketen verbacken (Bulky-disease = LK>10cm ø).
• Mediastinale Lymphknoten (30%): klinisch evtl. Reizhusten
• Abdominelle Lymphknoten (isoliert 5%): klinisch häufig mit Fieber kombiniert.

Hepatosplenomegalie

Neurologische Symptome

Skelett- und Lungenmanifestationen mit organspezifischen Beschwerden

Hauterscheinungen:

Spezifische Hauveränderungen (0,5-3,5% der Patienten): Unscharf begrenzte, schmerzlose, rötliche, feste,  plattenförmige oder knotige Infiltrate (Khalifeh I et al. 2009).

Auch einzelne, mehrere oder als papulo-nodöses Exanthem imponierende, bräunliche bis livid-rote, kutan-subkutane Knötchen.

Neigung zur Ulzeration: Ulcus lymphogranulomatosus, vor allem an Rumpf, Unterbauch, Inguinal- und Oberschenkelregion sowie am Kopf.

Spezifische Infiltrate im lymphatischen Rachenring mit Neigung zur Ulzeration.

Unspezifische Hautveränderungen (bei 30-50% der Patienten): Quälender, medikamentös kaum beeinflussbarer Pruritus mit Kratzeffekten, Impetiginisation, Ekzematisation und Lichenifikation, Erythrodermie, Blasenbildung, Pyodermie.

Chronische Prurigo (Prurigo lymphogranulomatotico- Serra-García L et al. 2021).

Diffuse, Morbus-Addison-artige Hyperpigmentierung an Haut und Schleimhäuten.

Ichthyosisartige Veränderungen

Infektneigungen: Zoster generalisatus.

Autoimmunerkrankungen und Hodgkin-Lymphom: Das Hodgkin-Lymphom ist mit unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen bzw. Erkrankungen aus dem atopischen Formekreis assoziiert (Landgren O et al. 2006). Dazu gehören:

• Colitis ulcerosa
• Atopische Erkrankungen (atopische Dermatitis, Asthma bronchiale - Rafiq M et al. 2020).   
• Rheumatoide Arthritis
• Systemischer Lupus erythematodes (Rahman A et al. 2007)
• Sarkoidose
• Immunthrombozytopenische Purpura
• Paraneoplasitscher Pemphigus (Wang N et al. 2015)
• Schleimhautpemphigoid (Durmus Ö et al. 2020)

Diagnostische Sicherung durch Lymphknotenbiopsie. Wenn möglich, sollte ein ganzer Lymphknoten entnommen werden (Feinnadelaspiration nicht ausreichend). Bei initialer Beurteilung als „reaktive Veränderung“ und klinischer Progredienz sollte eine erneute Biopsie durchgeführt werden. Da die Therapie des Hodgkin Lymphoms streng stadienabhängig erfolgt, ist eine präzise Festlegung des initialen Stadiums (Staging) unbedingt erforderlich.

Labor:  Blutbild mit Differenzialblutbild, BSG , LDH, GOT, GPT, AP, Gamma GT, Harnsäure, Kreatinin

Bildgebung: Röntgen Thorax; CT Hals (mit Kontrastmittel); CT Thorax (mit Kontrastmittel); CT Abdomen (mit Kontrastmittel)

PET-CT (Beurteilung unter Verwendung des Deauville-Scores): Die Durchführung einer PET im Rahmen des initialen Stagings wird empfohlen (Cheson BD et al. 2014). Bei Durchführung einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zum Staging kann bei unauffälligem Befund hinsichtlich des Skelettsystems und des Knochenmarks auf die Knochenmarkpunktion verzichtet werden. Der negativ-prädiktive Wert der PET liegt bei 99%. PET-positive Herde sollten biopsiert werden, falls sie stadienbestimmend und somit therapierelevant sind (El-Galaly TC et al. 2012).

Histologie: Knochenmarkpunktion; Aspirat (Zytologie); Lymphknotenbiopsie (Histologie). Leberbiopsie: nur bei Verdacht auf einen diffusen Leberbefall (z. B. unklare AP-Erhöhung) angezeigt. Finden sich im Rahmen der Staging-Untersuchungen fokale Läsionen in der Leber (CT und/oder Ultraschall), sind diese als Befall zu werten.

Klinik (s. o.)

Labor: Oft BSG- oder CRP-Erhöhung; erhöht LDH; häufig (25%) nachweisbar eine Lymphozytopenie  >1000; diese wird mit Fortschreiten der Erkrankung stärker; Eosinophilie (30%);  Leukozytose. Es gibt keine für das Hodgkin Lymphom spezifische Laborparameter, der zur Diagnostik oder Verlaufskontrolle herangezogen werden kann.

Entzündlich bedingte Lymphknotenvergrößerungen bakterieller oder viraler Genese (z.B. Tuberkulose, Toxoplasmose, Katzenkratzkrankheit, Röteln, Epstein-Barr-Virus, Zytomegalie-Virus, HIV).

Non-Hodgkin- Lymphome

Lymphknotenmetastasen solider Tumoren

Thymome

Keimzelltumoren

Nicht maligne Erkrankungen wie z. B. eine Sarkoidose

Hinweis: Patienten mit Hodgkin Lymphom sollten, wenn immer möglich, im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden.

Bei Kinderwunsch ggfl. Kryokonservierung von Sppermien oder Eizellen vor Therapiebeginn!

Durch eine stadienadaptierte Therapie können heute über 80% aller Patienten langfristig geheilt werden. Damit ist das Hodgkin Lymphom eine der am besten behandelbaren onkologischen Erkrankungen im Erwachsenenalter.

Erstdiagnose: Die Therapie sollte unmittelbar nach der Diagnose, Stadien- und Risikogruppenklassifikation und gegebenenfalls Abschluss prophylaktischer Maßnahmen zum Fertilitätserhalt beginnen. Der Therapieansatz ist bei Erstdiagnose fast immer kurativ. Eine Dosisreduktion sollte nur bei gut begründeten Ausnahmen erfolgen. Lediglich bei extrem komorbiden Patienten kann eine primär palliative Therapiestrategie erwogen werden.

Stadienadaptierte Therapie bei Erstdiagnose von Patienten zwischen 18 und 60 Jahren

Abkürzungen:

• ABVD: Doxorubicin 25mg/m² d1/d15; Bleomycin10mg/m² d1/d15; Vinblastin 6mg/m² d1/d15; DTC 375mg/m² d1/d15
• BEACOPPesc: Cyclophosphamid 1250mg/m² d1; Doxorubicin 35mg/m² d1; Etoposid(-phosphat) 200mg/m² d1-3; Procarbazin 100mg/m² d1-7; Prednison 40mg/m² d1-14; Vincristin 1,4mg/m² (max 2mg) d8; Bleomycin 10mg/m² d8; peg. G-CSF 6mg d4
• PVAG: Prednison, Vinblastin, Doxorubicin, Gemcitabin.
• IS-RT: involved-site Radiotherapie
• APBSCT (autologer periphere Blutstammzell-Transplantation
• RF=Risikofaktoren

Verlaufskontrolle

Die PET-CT ist heute eine entscheidende Untersuchung für die Kontrolle des Ansprechens. Sie sollte jedoch immer von einer zusätzlichen CT mit Kontrastmittel begleitet werden.

In frühen Stadien sollte nach zwei Zyklen ABVD eine PET/CT erfolgen. Im Falle einer positiven PET (DS4), kann in Einzelfällen eine Intensivierung der Therapie erwogen werden.

In intermediären Stadien sollte eine PET/CT nach Ende der Chemotherapie mit 2x BEACOPPeskaliert und 2xABVD erfolgen. Nur Patienten mit einer positiven PET (DS4) sollten eine zusätzliche Bestrahlung (involved-site) erhalten.

In fortgeschrittenen Stadien sollte eine PET/CT Kontrolle nach zwei Zyklen BEACOPPeskaliert erfolgen, um die Dauer der Chemotherapie festzulegen (weitere 2 Zyklen bei negativer PET, weitere 4 Zyklen bei positiver PET). Am Ende der Chemotherapie sollte eine erneute PET/CT Kontrolle erfolgen. Nur Patienten mit positiver PET (DS4) sollten eine zusätzliche Bestrahlung auf PET-positive Reste erhalten.

Nach Abschluss der Behandlung kann ein pathologisch erhöhter FDG-Uptake in der PET persistierende Lymphomherde anzeigen. In Zweifelsfällen ist eine histologische Sicherung anzustreben.

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Die häufigsten Todesursachen sind (Prozentangaben zu den Gesamttodesfällen):

Nicht kontrollierbare Erkrankung mit therapierefraktärem Rezidiv: 50%

Sekundärneoplasien: 30%

Infektionen: 10%

Kardiopulmonale Spätschäden nach Bestrahlungen

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Prognose

Krankheitsfreies 5- Jahres-Überleben:

• Limitierte Stadien >90%
• Intermediäre Stadien: etwa 90%
• Fortgeschrittene Stadien: bis 88%

Neben der Entdeckung eines Rezidivs dient die Nachsorge auch zur Feststellung von Spättoxizitäten oder Sekundärmalignomen. Etwa 75% aller Rezidive sind in den ersten beiden Jahren, >90% in den ersten 5 Jahren nach Abschluss der Primärtherapie zu erwarten. Die Nachsorge ist entsprechend adaptiert zu planen. 

Im ersten Jahr sollten die Nachsorgeuntersuchungen alle 3 Monate, bis zum 4. Jahr alle 6 Monate und später jährlich erfolgen: körperliche Untersuchung, Laborwertbestimmungen mit Differentialblutbild, BSG, klinische Chemie. Überwachung der Schilddrüsenfunktion, v.a. nach einer Bestrahlung der Halsregion  (1, 2 und 5 Jahre nach Therapie).

Bildgebung mittels CT sollte einmalig ca. 3 Monate nach der Primärtherapie für alle Patienten erfolgen die nicht in kompletter Remission sind (CRu, PR, SD). Weitere CTs sollten nur bei klinischem Verdacht eines Rezidivs erfolgen.

Häufig werden Rezidive durch die Patienten selbst bemerkt. Bei Verdacht auf ein Rezidiv wird eine erneute Bildgebung mittel PET/CT und diagnostischer CT empfohlen. Zur Diagnosestellung eines Rezidivs ist eine histologische Sicherung nötig.

Zu beachten sind:

• Erhöhtes Risiko für Zweitneoplasien (Folge der Radio/Chemotherapie): Mammakarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Akute myeloische Leukämie, Sekundäre Non-Hodgkin-Lymphome.
• Pulmonale Toxizität (nach Bestrahlung und Chemotherapie v.a. Bleomycin)
• Kardiotoxizität (nach Bestrahlung und Chemotherapie v.a. Adriamycin)
• Gonadentoxizität mit Infertilität und Amenorrhö

1. Böll B et al. (2011) Phase 2 study of PVAG (prednisone, vinblastine, doxorubicin, gemcitabine) in elderly patients with early unfavorable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Blood 118:6292-6298.
2. Bröckelmann PJ et al. (2017) Risk factors and a prognostic score for survival after autologous stem-cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 28: 1352-1358.
3. Cheson BD et al. (2014) Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 32:3059-3068.
4. Durmus Ö et al. (2020) Mucous membrane pemphigoid in a patient treated with nivolumab for Hodgkin's lymphoma. Dermatol Ther 33:e14109.
5. Eich HT et al. (2010) Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 28:4199-4206.
6. El-Galaly TC et al. (2012) Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic consequence for positron emission tomography/computed tomography-staged treatment-naive patients with Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 30:4508-4514.
7. Engert A et al. (2007) Two Cycles of Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine, and Dacarbazine Plus Extended-Field Radiotherapy Is Superior to Radiotherapy Alone in Early Favorable Hodgkin's Lymphoma: Final Results of the GHSG HD7 Trial. J Clin Oncol 25:3495-3502.
8. Evens A M  et al. (2018) Multicenter phase II study of sequential Brentuximab Vedotin and Doxorubicin, Vinblastin, and Dacarbazine chemotherapy for older patients with untreated classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 30:3015-3022.
9. Khalifeh I et al. (2009) Solitary plaque on the scalp as a primary manifestation of Hodgkin lymphoma: a case report and review of the literature. J Cutan Pathol 36 Suppl 1:80-85.
10. Landgren O et al. (2006) Autoimmunity and susceptibility to Hodgkin lymphoma: a population-based case-control study in Scandinavia. J Natl Cancer Inst 98:1321-1330. 
11. Moskowitz CH et al. (2015) Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 385:1853-1852.
12. Rahman A et al. (2007) Hodgkin's lymphoma in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 46:830-832.
13. Rafiq M et al. (2020) Allergic disease, corticosteroid use, and risk of Hodgkin lymphoma: A United Kingdom nationwide case-control study. J Allergy Clin Immunol 145:868-876. 
14. Schmitz N et al. (2002) Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet 359:2065-2071.
15. Schulz H et al. (2008) Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 111:109-111.
16. Serra-García L et al. (2021) Chronic prurigo as a onset of Hodgkin's lymphoma. Med Clin (Barc) 156:47. 
17. Skoetz N et al. (2013) Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol 14:943-952
18. Wang N et al. (2015) Paraneoplastic pemphigus as the first manifestation of non-Hodgkin's lymphoma: a case report and literatures review. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 36:702-
19. Wongso D et al. (2013) Treatment-related mortality in patients with advanced-stage hodgkin lymphoma: an analysis of the German hodgkin study group. J Clin Oncol 31:2819-2824.
20. Younes A et al. (2016) Nivolumab for classical Hodgkin's lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 17:1283-1294.
21. Zinzani PL et al. (2020) Phase 3, randomized, open-label study of Pembrolizumab (Pembro) versus Brentuximab Vedotin (BV) for treatment of relapsed or refractory classical Hodgkin Lymphoma (r/r cHL): Keynote-204. EHA25 Virtual Meeting, EHA Library. Zinzani P. 06/12/20; 303389; LB2600.