Chronische Lymphatische Leukämie C91.1.

Die Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste leukämische Erkrankung in Mitteleuropa. In der WHO-Klassifikation wird die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) bezeichnet als indolentes (lymphozytisches) B-Zell-Lymphom, das durch einen leukämischen Verlauf charakterisiert ist. Nach WHO ist die CLL dabei immer eine B-Zell-Neoplasie. Erst bei einem Anteil von über 55% Prolymphozyten im mikroskopischen Differential-Blutbild liegt eine B-PLL vor.

Für die Stadieneinteilung nach Binet (Binet JL et al. 1981) sind lediglich eine körperliche Untersuchung sowie eine Blutbildanalyse notwendig. Die Ergebnisse apparativer Untersuchungen (Organomegalie in Sonografie, CT) sind für die Stadieneinteilung nicht relevant.

A:

• Hämoglobin ≥ 10 g / dl;
• Thrombozyten ≥ 100.000 / µl;
•  < 3 vergrößerte Lymphknotenregionen

B

• Hämoglobin ≥ 10 g / dl
• Thrombozyten ≥ 100.000 / µl
• ≥ 3 betroffene Lymphknotenregionen

C

• Hämoglobin < 10 g / dl
• Thrombozyten < 100.000 / µl
• Lymphknotenstatus irrelevant
• Bemerkung: zu den Regionen (n=5) zählen zervikale, axilläre, inguinale LK-Vergrößerungen (unilateral oder bilateral), sowie Leber- und Milzvergrößerungen (Erfassung nur durch körperliche Untersuchung).

Die CLL ist die häufigste Leukämieform in den westlichen Industrieländern. Die Inzidenz liegt bei 4/100.000/Jahr. Es bestehen zunehmende Inzidenzen im höheren Lebensalter. Im 8. Lebensjahrzehnt liegt die Inzidenz bei 30/100.000. m:w=2:1.

Das mittlere Sterbealter mit Todesursache CLL liegt bei 78 Jahren (Männer,) und 83 Jahren (Frauen). Das mittlere Sterbealter entspricht damit der derzeitigen durchschnittlichen Lebenserwartung bei Geburt. Trotzdem verkürzt die Krankheit die Lebenserwartung.

Risikofaktoren: Das Risiko, an einer CLL zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht:

Erworben: organische Lösungsmittel, z. B. Benzol nach deutscher Berufskrankheiten-Verordnung (Nr. 1318)

Hereditär: Verwandte ersten Grades von CLL-Patienten haben ein 8,5-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung einer CLL und ein 1,9-2,6-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines anderen indolenten Lymphoms . Aufgrund der niedrigen Inzidenz dieser lymphatischen Neoplasien ist das absolute Erkrankungsrisiko der Angehörigen dennoch niedrig.

Eine kleine Gruppe von Patienten entstammt aus Familien mit einer auffallend hohen Inzidenz von CLL und anderen indolenten Lymphomen. Die genetische Basis dieser Prädisposition ist bisher noch nicht geklärt.

Der CLL geht meist ein nicht diagnostiziertes, klinisch asymptomatisches Vorstadium mit Vermehrung klonaler B-Zellen voraus. Diese Zellen haben die biologischen Merkmale leukämischer Zellen . Der Zustand wird als monoklonale B-Lymphozytose (MBL) bezeichnet. Bei >5 % der über 60-Jährigen ist eine MBL nachweisbar. Das Risiko der Progression in eine behandlungsbedürftige CLL beträgt etwa 1 % / Jahr. Es ist abhängig von der Zahl der monoklonalen B-Lymphozyten.

Die Chronische Lymphatische Leukämie hat einen charakteristischen Immunphänotyp, ist aber biologisch und klinisch heterogen. Sie entsteht aus Antigen-exponierten, reifen B-Zellen. Zentrale Elemente der Pathogenese sind die Inhibition von Apoptose und die Dysregulation der Proliferation.

Genom-Analysen führten zur Identifikation zahlreicher genetischer Aberrationen und zunehmend zur Unterscheidung auch klinisch relevanter Subgruppen mit unterschiedlichen Signalübertragungswegen (Burger JA et al. 2014).

Von besonderer Bedeutung ist der B-Zellrezeptor-Signalweg, da die Blockade von kritischen Kinasen, u. a. BTK und PI3K, therapeutisch genutzt werden kann.

Auch BCL-2-abhängige Signalwege sind pathogenetisch für den Apoptosedefekt bei der CLL von Bedeutung, wobei BH3-Mimetika durch ihre pro-apoptotische Wirkung diesen Effekt aufheben können und daher entsprechend therapeutisch eingesetzt werden.

Wachstum und Zirkulation der CLL-Zellen werden auch durch die Interaktion mit dem lymphatischen Mikroenvironment bestimmt.

Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 70 und 75 Jahren, mit einer großen Altersspannbreite.

Der Erkrankung geht eine Monoklonale B Lymphozytose (MBL) voraus. 

Die Erkrankung ist durch eine Lymphozytose des Blutbildes charakterisiert, die meist zufällig festgestellt wird. Mit Fortschreiten der Erkrankung treten Lymphadenopathie, Spleno- und Hepatomegalie, Zeichen der Knochenmarkinfiltration und evtl. Autoimmun-Zytopenien auf.

Klinische Beschwerden können sich ferner durch das Auftreten von B-Symptomen sowie einer vermehrten Infektneigung manifestieren.

Hauterscheinungen sind nicht selten Teil der klinischen Symptomatik. Folgende dermatologischen Krankheitszustände sind mit CLL überdurchschnittlich assoziiert.

Unspezifische (reaktive) Hautveränderungen in Assoziation zu einer CLL (in 30-50 % der Fälle).

• Pruritus
• Chronische Urtikaria
• Purpura
• Prurigo nodularis
• Eosinophile Pannikulitis  (Sernicola A et al. 2020).
• Hypereosoinophile Dermatitis (Miljković J et al. 2005)

Akute und chronische Hautveränderungen durch die CLL-induzierte Immundefizienz

Infektionen der Haut (durch Immundefizienz im Rahmen der Grunderkrankung)

• Herpes simplex
• Zoster
• Zoster generalisatus
• Dermatomykosen
• Hefepilzerkrankungen der Haut

Neoplastische Hautveränderungen (durch Immundefizienz im Rahmen der Grunderkrankung)

• Maligne Hautgeschwülste: Es wurde festgestellt, dass das Risiko, an Hautkrebs zu erkranken, bei CLL- Patienten 8x höher ist als bei der gesunden Bevölkerung. Die häufigsten sekundären Hauttumore bei CLL sind das Basalzellkarzinom, das Plattenepithelkarzinom, das Melanom und das Merkelzell-Karzinom (Morozova EA et al. 2020). Die Hautkrebsarten weisen bei Patienten mit CLL häufig eine erhöhte Aggressivität auf und sind mit höheren Rezidivraten und vermehrter Metastasierung verbunden (Brewer JD et al. 2014).

CLL- spezifische Infiltrationen der Haut

• Facies leontina: Insbesondere bei der unbehandelten chronischen lymphatischen Leukämie können knotige oder auch flächige Infiltrate der Haut auftreten. Sie werden v.a. im Gesichtsbereich beobachtet (Facies leontina).    
• Atypische Insektenstiche: Beschrieben werden ungewöhnliche, persistierende, blasige, auch papulöse oder knotige Reaktionen auf Insektenstiche (Walker P et al. 2007)
• Eosinophile Dermatose bei haematologischen Neoplasien:  Dieses bisher wenig bekannte Krankheitsbild ist in einem hohen Prozentsatz (>70%) mit einer CLL assoziiert.  Die chronisch-rezidivierende , juckende Erkrankung kann klein-papulös, Insektenstich-artig aber auch flächig plaqueförmig in zosteriformer Anordnung auftreten (Lucas-Truyols S et al. 2017; Almeida FT et al. 2020; Cohen PR 2020).  

Immunologisch akzentuierte Erkrankungen und CLL:

• Pemphiguserkrankungen: Der paraneoplasitsche Pemphigus ist gehäuft mit der chronischen lymphatischen Leukämie assoziiert(Yan Z et al. (2010)
• Granuloma anulare (Borda LJ et al. 2019)
• Erythema anulare centrifugum (beschrieben mit eine ausgeprägte Blut-und Histoeosinophilie; Miljković J et al. 2005; Stokkermans-Dubois J et al. 2007).
• Pyoderma gangraenosum (Borda LJ et al. 2019)

Leitbefund ist die Lymphozytose mit oder ohne begleitende Lymphadenopathie. Bei Verdacht auf eine CLL werden folgende Untersuchungen empfohlen:

Anamnese: Leistungsschwäche, B-Symptome, Infektneigung etc.

Frühere Blutbilder / Leukozytenwerte, Familienanamnese

Körperliche Untersuchung

• Lymphknotenstatus, Organomegalie,
• Blutungs- und Anämiezeichen

Blutbild (Immunphänotypisierung)

• Leukozyten mit Differenzialblutbild (mikroskopische Differenzierung), Thrombozyten, Hämoglobin, Retikulozyten (bei Anämiezeichen)
• Multiparametrische Immunphänotypisierung
• Expression von CD19 und CD23
• Koexpression von CD5
• schwache oder fehlende Expression von CD20, CD79b, FMC7
• Monoklonalität von Igκ oder Igλ

Knochenmarkpunktion: ist  in der Regel zur Diagnosestellung nicht erforderlich, kann aber im Krankheitsverlauf zur Beurteilung unklarer Zytopenien bzw. der Remissionsqualität angezeigt sein

Lymphknotenbiopsie: nur bei fehlender leukämischer Ausschwemmung oder Verdacht auf Transformation in ein aggressives Lymphom angezeigt (Richter Syndrom)

Zusätzliche genetische Untersuchungen:

• Mutationsstatus: del(17p13), TP53-Mutationsanalyse, IGHV-Mutationsstatus, komplexer Karyotyp
• Bei atypischem Phänotyp sind weitergehende genetische Analysen zur multiparametrischen zur Abgrenzung gegenüber anderen indolenten Lymphomen notwendig.

Anmerkungen: Die Daten zur ungünstigen Prognose von Patienten mit Deletion 17p13 beruhen auf molekular-zytogenetischen Analysen mittels FISH. Das Kollektiv von Patienten mit Inaktivierung von p53 durch Mutationen überlappt sehr stark mit dem der Patienten mit del 17p13, ist aber nicht völlig deckungsgleich.

Weitere Laboranalysen (in Abhängigkeit von Symptomatik und geplanter Therapie)

• Haptoglobin und Coombs-Test bei Verdacht auf Hämolyse, und vor Einleitung einer Fludarabin-haltigen Therapie
• Glomerulären Filtrationsrate (GFR)  bei geplanter Fludarabin- oder Venetoclax-haltiger Therapie
• Quantitative Bestimmung der Immunglobuline bei Verdacht auf Immundefizienz
• β2-Mikroglobulin (prognostischer Parameter)

Sonographie Abdomen: Milz, Leber, Lymphknoten

Nach den Kriterien des International Workshop on CLL (IWCLL) 2018 wird die Diagnose einer CLL durch die Erfüllung der folgenden Kriterien definiert:

Nachweis von mindestens 5.000 klonalen B-Lymphozyten pro μl im peripheren Blut über mindestens 3 Monate (Unterhalb dieses Wertes kann eine monoklonale B-Lymphozytose (MBL) diagnsotiziert werden, wenn keine Krankheitszeichen wie: B-Symptome, Lymphadenopathie, Hepatomegalie, Splenomegalie, Zytopenie usw., vorliegen.

Im Blutausstrich überwiegen kleine, morphologisch reif wirkende Lymphozyten

In der multiparametrischen Immunphänotypisierung kommt es zur Koexpression der B-Zell-Antigene CD19, CD20, und CD23 mit dem T-Zell-Antigen CD5.  Weiterhin charakteristisch: relativ schwache Expression von Oberflächenimmunglobulin, CD20 und CD79b. Durch die Leichtkettenrestriktion (Igκ oder Igλ), vorzugsweise durch Doppelmarkierung von CD19/Igκ oder CD19/Igλ kann die Monoklonalität der Zellen nachgewiesen werden.

Monoklonale B-Lymphozytose

Reaktive Lymphozytosen (virale Infekte, Kollagenosen)

Leukämisch verlaufende Nicht-CLL-Lymphome (Follikuläres Lymphom, lymphoplasmozytisches Lymphom, Marginalzonenlymphom, B-Prolymphozyten-Leukämie (B-PLL)).

Haarzell-Leukämie

T-Zell-Leukämie mit großen granulären Lymphozyten

Mantelzell-Lymphom: Besonderer Aufmerksamkeit bedarf die Abgrenzung gegenüber dem Mantelzell-Lymphom aufgrund des ähnlichen Immunphänotyps mit Koexpression von CD19 und CD5, wobei Mantelzell-Lymphome im Unterschied zur CLL meist negativ für CD23 sind. Bei nicht-klassischem Immunphänotyp einer CLL sind eine FISH-Analyse zum Ausschluss der typischen Aberration von Mantelzell-Lymphomen (Translokation (11;14), oder eine histologische Untersuchung des exstirpierten Lymphknotens zum Ausschluss einer Überexpression von Cyclin D1 indiziert.

Lymphknotenvergrößerung anderer Genese.

Weiterhin ist ein existierender Pruritus differenzialdiagnostisch hinsichtlich einer anderen nicht CLL-assoziierten Genese zu überprüfen (s.u. Pruritus).

Eine antineoplastische Behandlung wird erst bei Symptomen initiiert. Die Wahl der Arzneimittel richtet sich nach dem Allgemeinzustand der Patienten und relevanter Komorbidität. Die Therapie ist zurzeit in einem Wandel. Anstelle des bisherigen Standards der Chemoimmuntherapie werden zunehmend gezielte Inhibitoren eingesetzt, die in die B-Zellrezeptor-Signalübertragung oder die Regulation des programmierten Zelltodes eingreifen. Die optimalen Kombinationen und Sequenzen der verschiedenen Arzneimittel sind noch nicht etabliert. Eine Therapieindikation besteht allgemein im Stadium Binet C sowie im Stadium Binet B oder A, wenn weitere Kriterien für eine Therapiepflichtigkeit erfüllt sind:

• Auftreten/Verschlechterung einer Anämie / Thrombozytopenie
• Massive (>6 cm unter dem Rippenbogen), progrediente oder symptomatische Splenomegalie; Anmerkung: die Milzgröße ist individuell variabel in Abhängigkeit von Körpergröße und –gewicht
• Massive (>10 cm im Durchmesser), progrediente oder symptomatische Lymphadenopathie
• Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten oder 50% Anstieg in 2 Monaten, ausgehend von einem Basiswert von mindestens 30.000 Lymphozyten/ µl, und nach Ausschluss anderer Ursachen für eine Lymphozytose
• Eine auf Standardtherapie refraktäre Autoimmunzytopenie
• Eines der folgenden konstitutionellen Symptome:
• Ungewollter Gewichtsverlust > 10 % in 6 Monaten
• Fieber unklarer Ursache für mehr als 2 Wochen
• Nachtschweiß über mehr als einen Monat ohne Nachweis einer Infektion

Erstlinientherapie: Die Therapiewahl orientiert sich bei der CLL an der Komorbidität, (ermittelt z.B. durch den CIRS - Cumulative Illness Rating Scale - Score), am genetischen Status, an der Nierenfunktion und weniger am kalendarischen Alter. Wenn immer möglich, soll die Therapie im Rahmen klinischer Studien erfolgen.

Patienten ohne genetische Risikofaktoren (guter Allgemeinzustand mit guten Organfunktionen ohne Deletion del(17p13) bzw. TP53-Mutation, komplexer Karyotyp, IGHV unmutiert).

Ibrutinib/Rituximab führt in der E1912-Studie gegenüber Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab (FCR) bei Patienten ≤70 Jahre zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio (HR) 0,352) und der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,168). Ibrutinib wurde in dieser Studie als Dauertherapie bis zum Krankheitsprogress gegeben. Die Subgruppenanalyse zeigt den Vorteil zugunsten von Ibrutinib/Rituximab insbesondere für Patienten mit unmutiertem IGHV-Status, so dass hier primär eine BTKI-basierte Therapie empfohlen wird.

Keine Dauertherapie: Sollte keine Dauertherapie seitens des Patienten gewünscht werden oder der Patient für BTKI ungeeignet sein (duale Plättchenaggregationshemmung, Blutungsneigung, Herzrhythmusstörungen, evtl. schwere Herzinsuffizienz) stellt das FCR –Schema (Fludarabin (F)+ Cytarabon (C) + Rituximab (R ) eine wirksame Therapiealternative dar, insbesondere für Patienten mit mutiertem IGHV-Status (Hallek M et al. 2010; Stilgenbauer S et al. 2014). Die Zugabe von R zu FC verlängerte das progressionsfreie Überleben um etwa 20 Monate.

Ibrutinib führt gegenüber Bendamustin/Rituximab (BR-Schema) bei Patienten ≥65 Jahre zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,39), jedoch nicht der Gesamtüberlebenszeit bei kurzer Nachbeobachtung (Woyach JA et al.(2018).

Im Vergleich des BR-Schema (Bendamustin+ Rituximab) zu dem FCR-Schema in der Erstlinientherapie (Eichhorst BF et al. 2016), wurde BR bisher aufgrund seines günstigeren Toxizitätsprofils gegenüber FCR bei fitten Patienten jenseits des 65. Lebensjahres bevorzugt empfohlen.

Die Kombination von Ibrutinib und Rituximab zeigte im Vergleich zu einer Ibrutinib-Monotherapie keinen Vorteil. Deshalb wird Ibrutinib als Monotherapie, im Analogieschluss auch für jüngere fitte Patienten, empfohlen.

Reduzierter Allgemeinzustand (unfitte Patienten, slow go )

Auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder erhöhter Komorbidität (z.B. CIRS ≥6) stehen therapeutisch mit Ibrutinib, Aclabrutinib, Venetoclax, Chlorambucil bzw. Bendamustin/anti-CD20 Antikörper (Obinutuzumab, Rituximab) mehrere Optionen zur Verfügung.

Der BTK-Inhibitor Ibrutinib führte bei Patienten ≥65 Jahre und Komorbidität gegenüber einer Chlorambucil-Monotherapie zur signifikanten Verlängerung sowohl des progressionsfreien Überlebens als auch des Gesamtüberlebens und einer signifikanten Erhöhung der Remissionsrate (86 vs 35%) (Burger JA et al. 2015).

Ibrutinib/Obinutuzumab führten im Vergleich zu Chlorambucil/Obinutuzumab zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Moreno C et al. 2016), nicht jedoch der Gesamtüberlebenszeit.  Ibrutinib war dabei im Unterschied zu Chemoimmuntherapien unabhängig vom IGHV-Status wirksam, so dass insbesondere bei Patienten mit dem prognostisch ungünstigen, unmutierten IGHV-Status die Erstlinientherapie mit Ibrutinib empfohlen wird.

Acalabrutinib führt gegenüber ChlorambucilObinutuzumab bei Patienten ≥65 Jahre oder bei Patienten <65 Jahre mit Komorbidität zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, nicht aber der Gesamtüberlebenszeit bei kurzer Nachbeobachtung (Sharman JP et al. (2020).

Auch die Kombination Acalabrutinib/Obinutuzumab führt gegenüber zur Chlorambucil/Obinutuzumab zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit. Die Ansprechraten waren unter Acalabrutinib/Obinutuzumab signifikant höher als unter Chlorambucil-Obinutuzumab, die Unterschiede im progressionsfreien Überleben und im Gesamtüberleben sind jedoch nicht statistisch signifikant.

Die zeitlich befristete Kombinationstherapie bestehend aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (12 Monate) plus Obinutuzumab (6 Monate) erwies sich bezüglich des progressionsfreien Überlebens als signifikant überlegen gegenüber einer Chemoimmuntherapie auf der Basis von Chlorambucil/Obinutuzumab (Fischer K et al. 2019). Dieser Vorteil zeigte sich unabhängig vom IGHV-Mutationsstatus und einer TP53-Aberration.

Bei der Immunchemotherapie älterer Patienten mit Komorbidität führt die Kombination Chlorambucil/Obinutuzumab gegenüber Chlorambucil/Rituximab zu einer Steigerung der Rate hämatologischer Remissionen sowie zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Goede V et al. 2014).

Es wird empfohlen komorbide Patienten hinsichtlich einer Primärtherapie mit einem BTK-Inhibitor (Ibrutinib oder Acalabrutinib) als orale Dauertherapie zu behandeln. Alternativ  kann Venetoclax/Obinutuzumab (über insgesamt 12 Monate) appliziert werden.

Als alternative Therapieform stehen bei Patienten mit mutiertem IGHV-Status oder bei Patienten bei denen andere Gründe entgegenstehen mit Chlorambucil/Obinutuzumab bzw. Bendamustin/Rituximab zur Verfügung (Goede V et al. 2014).

Schlechter Allgemeinzustand (gebrechliche Patienten, no go):

Für diese Patientengruppe (kurze Lebenserwartung aufgrund von Komorbidität) stehen supportive Therapien im Vordergrund. Basiert der schlechte Allgemeinzustand wesentlich der CLL, ist auch der Einsatz antineoplastisch wirksamer Medikamente wie Steroide, Chlorambucil, Bendamustin, Ibrutinib, Venetoclax oder Anti-CD20 Antikörpern sinnvoll.

Patienten mit genetischen Risikofaktoren: Bei Nachweis einer del(17p13)- bzw. einer TP53-Mutation und/oder eines komplexen Karyotyps und/oder unmutiertem IGHV-Status haben eine niedrigere Ansprechrate und kürzeres progressionsfreies Überleben sowie Gesamtüberleben nach Chemo- und Chemoimmuntherapie (Chlorambucil, Fludarabin-haltige Schemata, Bendamustin, auch in Kombination mit Rituximab).

Bei Patienten mit therapiepflichtiger CLL und del(17p13)/TP53-Mutation bzw. eines komplexen Karyotyps wird, unabhängig vom Allgemeinzustand der Einsatz von BTKI oder alternativ die Kombination aus Venetoclax/Obinutuzumab (über 12 Monate) in der Erstlinientherapie empfohlen. Alternativ: Kombination aus Idelalisib/Rituximab. Bei Einsatz von Idelalisib sind eine stringente PJP-Prophylaxe und auch ein CMV-Virämie-Screening durchzuführen.

Zweitlinientherapie:

Bei der Zweitlinientherapie spielen Alter und Komorbidität des Patienten, die Art der Primärtherapie und deren Erfolg, veränderte biologische Eigenschaften der CLL (z. B. der Nachweis von del(17p13) bzw. TP53-Mutation) eine wichtige Rolle. Nach Therapie mit BTK oder BCL2 Inhibitoren können spezifische Resistenzmutationen (in BTK, PLCG2 bzw. BCL2) auftreten, deren Vorhandensein die Wiederholung der entsprechenden Therapie ausschließen. Es empfiehlt sich die Pat. wenn immer möglich, soll die Therapie im Rahmen klinischer Studien erfolgen.

Progress / Refraktarität / Frührezidiv

Patienten, die auf die derzeitigen Standard-Chemoimmuntherapien (FCR, Clb-Obi, BR) refraktär sind oder nur eine kurze Remission (<2-3 Jahre) erzielten, oder rezidivierte Patienten mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation haben eine schlechte Prognose. Ihre mittlere Gesamtüberlebenszeit lag vor Einführung der neuen Substanzen bei 1-2 Jahren, gerechnet ab dem Zeitpunkt der Salvagetherapie. Hierbei wird eine stabile Erkrankung bei behandlungspflichtigen Patienten nach den Kriterien des IWCLL 2018 ebenfalls als Therapieversagen gewertet. Bei dieser Patientengruppe stehen mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib, dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und dem PI3Kdelta-Inhibitor Idelalisib drei wirksame Arzneimittel zur Verfügung.

Der BTK-Inhibitor Ibrutinib führte im Vergleich mit dem Anti-CD20 Antikörper Ofatumumab zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens  und der Gesamtüberlebenszeit (Michallet AS et al. 2018)

Die Dreifachkombination Ibrutinib/Bendamustin/Rituximab/ war der Zweifachkombination Bendamustin/Rituximab überlegen und führte ebenfalls zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens  (Chanan-Khan A et al. 2016).

Der BTK-Inhibitor Acalabrutinib führte bei Patienten nach mindestens einer Vortherapien im Vergleich zu einer Therapie mit Idelalisib/Rituximab oder Bendamustin/Rituximab zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.

Der BCL2-Inhibitor Venetoclax führte in Kombination mit Rituximab bei Patienten ab dem ersten Rezidiv gegenüber Bendamustin/Rituximab zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit und der Gesamtüberlebenszeit, sowie zu einer Erhöhung der Rate hämatologischer Remissionen bzw. von MRD-Negativität (Seymour JF et al. (2018).

Venetoclax führte bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation und nach Vorbehandlung mit einem Inhibitor des BCR-Signalübertragungswegs als Monotherapie in einer einarmigen Studie zu einer Remissionsrate von 79% (Stilgenbauer S et al. 2018). Auch der PI3Kdelta-Inhibitor Idelalisib führte in Kombination mit Rituximab gegenüber einer Rituximab-Monotherapie bei Patienten mit rezidivierter CLL und Komorbidität zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtüberlebenszeit. Bei allen Patienten wird eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii sowie eine regelmäßige klinische Kontrolle hinsichtlich einer CMV-Virämie, empfohlen.

Bei Patienten mit Ibrutinib-Vorbehandlung stellt die Kombination Venetoclax/Rituximab aufgrund der hohen Effektivität und der limitierten Therapiedauer (2 Jahre) den präferierten Therapiestandard ab der Zweitlinientherapie unabhängig von Risikofaktoren (TP53-Aberration) und Fitness dar.

Bei Patienten mit einer Vortherapie mit Venetoclax plus CD20 Antikörper scheint bei einer längeren Remission eine erneute Therapie mit dem BCL2-Inhibitor möglich zu sein (Furman RR et al. 2014). Auch BTK Inhibitoren zeigen nach einer Vortherapie mit Venetoclax eine sehr gute Wirksamkeit.

Bei Patienten nach Erstlinienbehandlung mit Chemoimmuntherapie stehen neben der Kombination aus Venetoclax/Rituximab alternativ auch BTK-Inhibitoren in der Zweitlinie zur Verfügung.

Bei Patienten mit Ibrutinib-Vorbehandlung stellt die Kombination Venetoclax/Rituximab aufgrund der hohen Effektivität und der limitierten Therapiedauer (2 Jahre) den präferierten Therapiestandard ab der Zweitlinientherapie unabhängig von Risikofaktoren (TP53-Aberration) und Fitness dar.

Bei Patienten mit Venetoclax/Obinutuzumab-Vorbehandlung ist eine Retherapie oder ein Wechsel auf einen BTK-Inhibitor möglich.

Progress oder frühes Rezidiv (12-18 Monate - Ausschluss einer Richter-Transformation mittels PET-CT und Histologie)

• Bei Rezidiv unterhalb der medianen Remissionsdauer: Wechsel auf einen BTK-Inhibitor oder Therapie mit Venetoclax/Rituximab, auch abhängig von der initialen Verträglichkeit
• Bei Rezidiv oberhalb der medianen Remissionsdauer: Therapie mit Venetoclax/Rituximab.

Die allogene Stammzelltransplantation ist eine Option bei Hochrisiko-Patienten.

Richter-Transformation: Bei Patienten mit Transformation der CLL in ein aggressives Non-Hodgkin Lymphom (Richter-Transformation) kann eine Chemoimmuntherapie auf der Basis von R-CHOP durchgeführt werden. Bei biologisch jungen Patienten wird eine konsolidierende allogene Stammzelltransplantation empfohlen, insbesondere wenn NHL und CLL klonal verwandt sind (kein unabhängiges Zweitlymphom). Bei fehlender Eignung für eine allogene Transplantation kann stattdessen eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt werden (S3 Leitlinie  2018).

Bei Kontraindikationen gegen eine allogene Stammzelltransplantation kann außerdem eine Immuntherapie mit Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren (z.B. Pembrolizumab) erwogen werden (Ding W et al. (2016). Bei Patienten mit Transformation in ein Hodgkin Lymphom kann eine Chemotherapie wie bei primärem Hodgkin Lymphom durchgeführt werden.

Spätrezidiv

Bei Spätrezidiven (>24 Monate nach Therapie) war eine Überlegenheit einer Therapie auf der Basis von Venetoclax/Rituximab (über insgesamt 2 Jahre) gegenüber Bendamustin/Rituximab für Patienten mit einem Spätrezidiv nach Bendamustin/Rituximab (>24 Monate) festzustellen.

Venetoclax/Rituximab wird unabhängig vom Fitness-Status als präferierte Therapieoption für Patienten mit Spätrezidiv darstellt (Seymour JF et al. 2018).

Als Alternative neben Venetoclax/Rituximab steht für mit BTK-Inhibitoren unvorbehandelte Patienten Ibrutinib oder Acalabrutinib zur Verfügung.

Allogene Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation bleibt bei der CLL eine Option für Patienten mit einer ungünstigen Prognose. Die Indikationskriterien wurden aktuell wie folgt revidiert (Dreger P et al. (2018):

CLL Hochrisiko I: resistent gegenüber Chemoimmuntherapie (falls durchgeführt), TP53-Mutation oder -Deletion, sensitiv gegenüber Signalwegsinhibitoren (BTKI, Venetoclax);

CLL Hochrisiko II: resistent gegenüber Chemoimmuntherapie und gegenüber mindestens einem Signalwegsinhibitor (BTKI und/oder Venetoclax).

Bei Patienten mit Hochrisiko II, die sowohl auf Chemoimmuntherapie und mindestens eine gezielte Therapie refraktär sind, stellt die allogene Transplantation unabhängig vom TP53-Status eine Option dar. Auch für Patienten mit CLL und Richter-Transformation ist eine allogene Transplantation zu empfehlen, sofern der körperliche Zustand des Patienten und die Spendersituation dies erlauben. Die Transplantation sollte, sofern möglich, innerhalb klinischer Studien erfolgen.

Autologe Stammzelltransplantation

Die Autologe Stammzelltransplantation als Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation führt im Vergleich zu Chemoimmuntherapien zu keiner Erhöhung der Remissions- und der langfristigen Überlebensraten, so dass dieses Verfahren zur Therapie der CLL nicht mehr empfohlen werden kann. Eine Ausnahme stellt die Richter-Transformation dar, wenn eine allogene Transplantation nicht möglich ist.

Supportive Therapie und Therapie von Komplikationen

CLL Patienten zeigen häufig im Krankheitsverlauf Infektionskomplikationen, die durch die Abnahme der Immunglobulin-Konzentrationen und weitere Mechanismen eines erworbenen Immundefizits verstärkt werden. Besonders sorgfältige Überwachung mit intensiver allgemein-internistischer Behandlungen z.B. chronischer oder rezidivierender Bronchitiden ist angezeigt. Die prophylaktische Substitution mit Immunglobulinen reduziert das Risiko für schwere Infektionen, hat aber keinen signifikanten Einfluss auf die Mortalität . Die EMA hat im Juni 2018 ihre Guideline in Form einer Summary of Product Characteristics aktualisiert und für Patienten mit sekundärem Immundefekt diese Kriterien für eine Substitution mit Immunglobulinen festgelegt  (Raanani P et al. (2008):

• schwere, rezidivierende Infektionen
• ineffektive antimikrobielle Therapie
• Nachweis des Fehlens einer spezifischen Antikörperbildung (nach einer Impfung) oder Serum IgG-Spiegel <4g/l.
• Altersentsprechende Impfungen werden empfohlen, obwohl die Bildung spezifischer Antikörper vermindert sein kann. Reiseimpfungen sollten nur nach Rücksprache mit dem betreuenden Facharzt erfolgen, da u.a. Lebendimpfstoffe den Patienten gefährden könnten.

Die Überlebenszeit ist sehr variabel und abhängig vom Stadium der Erkrnkaung, von zytogenetik und Laborparametern (s.o.). Die CLL ist durch konventionelle Chemotherapie, durch Antikörper-basierte Therapien oder spezifische Inhibitoren z. B. gegen BTK, Pi3K oder BCL2, nach derzeitigem Kenntnisstand nicht heilbar. Die einzige, potenziell kurative Option besteht in der allogenen Stammzelltransplantation.

Biologische Prognosefaktoren: β2-Mikroglobulins im Serum; molekulare Zytogenetik inkl. TP53-Aberration;

Bemerkung: der Mutationsstatus der variablen Segmente der Immunglobulinschwerketten-Gene (IGHV) - wie u. a. auch Thymidinkinase, SF3B1-/NOTCH1-Mutationen sowie weitere genomische Aberrationen bedürfen derzeit noch der prospektiven Validierung und sind derzeit nicht Grundlage spezifischer, therapeutischer Überlegungen außerhalb klinischer Studien.

Um die Prognose vor Einleitung einer Erstlinientherapie besser abschätzen zu können, kann der sog. CLL-IPI (International Prognostic Index) bestimmt werden, wobei folgende Parameter zur Berechnung (https://www.qxmd.com/calculate/cll-ipi) erforderlich sind: Alter (≤/> 65 Jahre), Binet-Stadium, β2-Mikroglobulin (</>3.5 mg/dl), IGHV-Mutationsstatus, Deletion 17p (FISH) sowie TP53-Mutationsstatus  (The International CLL-IPI working group (2016). Dieser prognostische Index wurde allerdings nur eingeschränkt auf Basis der neuen gezielten Arzneimittel validiert und ist für die Wahl der Primärtherapie nicht relevant.

Die Prognose der CLL ist relativ gut. Die absolute 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 73,2% (Frauen) und 71,2% (Männer). Aufgrund des hohen Erkrankungsalters ist die relative 5-Jahres-Überlebensrate, die die Sterblichkeit in der Allgemeinbevölkerung berücksichtigt, deutlich höher. Sie liegt bei 82,6% (Frauen) bzw. 82,4% (Männer). Personen mit einem genetischen Hintergrund im afrikanischen oder im asiatischen/pazifischen Raum haben ein geringeres Erkrankungsrisiko als Kaukasier. In Japan ist  die CLL sehr selten.

Es gibt keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung. Eine Früherkennung auf der Basis der Identifizierung einer monoklonalen B Lymphozytose ist nicht etabliert. Sie ist auch erst dann sinnvoll, wenn die frühe Diagnostik einer CLL zur signifikanten Verbesserung der Prognose führt.

1. Almeida FT et al. (2020) Eosinophilic dermatosis of hematologic malignancy: a case report. Dermatol Online J 26:13030/qt4k8908jb.
2. Bari O et al. (2017) Eosinophilic dermatosis of hematologic malignancy mimicking varicella zoster infection: report in a woman with chronic lymphocytic leukemia and review of the literature. Dermatol Pract Concept 7:6-15.
3. Binet JL et al. (1981) A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48:198-204.
4. Borda LJ et al. (2019) Unilateral granuloma annulare in association with pyoderma gangrenosum and chronic lymphocytic leukemia. Dermatol Online J 25:13030/qt62c9d1ws.
5. Brewer JD et al. (2014) Lymphoma-associated skin cancer: incidence, natural history, and clinical management. Int J Dermatol 53:267-274
6. Burger JA et al. (2014) The microenvironment in chronic lymphocytic leukemia and other B cell malignancies: insight into disease biology and targeted therapies. Semin Cancer Biol 24:71-81.
7. Burger JA et al. (2015) Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 373:2425-2437.
8. Chanan-Khan A et al. (2016) Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomized, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol 17:200-211.
9. Cohen PR (2020) What's in a name? a new nomenclature has been proposed For eosinophilic dermatosis of hematologic malignancy (EDHM): hematologic-related malignancy-induced eosinophilic dermatosis (He Remained). Dermatol Online J 26: 13030/qt1zd6p6z2.
10. Ding W et al. (2016) PD-1 Blockade with Pembrolizumab (MK-3475) in Relapsed/Refractory CLL Including Richter Transformation: An Early Efficacy Report from a Phase 2 Trial (MC1485). American Society for Hematology (ASH) Annual Meeting: Abstract 834 https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper84816.html
11. Döhner H et al. (2000) Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343:1910-1916.
12. Dreger P et al. (2018) for the European Research Initiative on CLL (ERIC) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT): High-risk chronic lymphocytic leukemia in the era of pathway inhibitors: integrating molecular and cellular therapies. Blood 132:892-902.
13. Eichhorst BF et al. (2016) First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928-942.
14. Fischer K et al. (2019) Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 380:2225-2236.
15. Furman RR et al. (2014) Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 370:997-1007.
16. Guideline (2018) Guideline on core SmPC for human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIG). European Medicines Agency. Coming into effect January 1, 2019. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-core-smpc-human-normal-immunoglobulin-intravenous-administration-ivig-rev-5_en
17. Hallek M et al. (2010) First-Line Treatment with Fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Randomized Phase III Trial On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study Group. Lancet 376:1164-1174.
18. Jin A et al. (2019) Eosinophilic dermatosis of hematologic malignancy responding to dupilumab in a patient with chronic lymphocytic leukemia. JAAD Case Rep 5:815-817.
19. Lucas-Truyols S et al. (2017) Eosinophilic Dermatosis of Hematologic Malignancy. Actas Dermosifiliogr 108:e39-e44.
20. Michallet AS et al. (2018) Rituximab plus bendamustine or chlorambucil for chronic lymphocytic leukemia: primary analysis of the randomized, open-label MABLE study. Haematologica 103:698-706.
21. Miljković J et al. (2005) Hypereosinophilic dermatitis-like erythema annulare centrifugum in a patient with chronic lymphocytic leukaemia. J Eur Acad Dermatol Venereol 19:228-231.
22. Moreno C et al. (2016) Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 20:43-56.
23. Morozova EA et al. (2020) Cutaneous manifestations of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Hematol 112:459-465.
24. Rai KR et al. (1975) Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46:219-234.
25. S3 Leitlinie  (2018) S3 Leitlinie zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), 2018. https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/018-032OL.html
26. Sernicola A et al. (2020) Eosinophilic panniculitis triggered by arthropod bites in chronic lymphocytic leukemia. Clin Ter 171:e369-e370.
27. Seymour JF et al. (2018) Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 378:1107-1120.
28. Sharman JP et al. (2020) Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 395:1278-1291.
29. Stilgenbauer S et al. (2014) Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial. Blood 123:3247-3254
30. Stilgenbauer S et al. (2018) Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia with 17 deletion: results from the full population of a phase II pivotal trial. J Clin Oncol 36:1973-1980.
31. Stokkermans-Dubois J et al. (2007) Erythema annulare centrifugum revealing chronic lymphocytic leukaemia. Br J Dermatol 157:1045-1047).
32. The International CLL-IPI working group (2016)  An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 17:779-790.
33. Walker P et al. (2007) Exaggerated insect bite reaction exacerbated by a pyogenic infection in a patient with chronic lymphocytic leukaemia. Australas J Dermatol 48:165-169.
34. Woyach JA et al.(2018) Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 379:2517-2528.
35. Yan Z et al. (2010) Paraneoplastic pemphigus characterized by polymorphic oral mucosal manifestations--report of two cases. Quintessence Int 41:689-694