Follikuläres Lymphom C82.-

Das follikuläre Lymphom (FL) ist überwiegend eine indolente lymphoproliferative B-Zell-Erkrankung mit transformierten B-Zellen des Follikelzentrums. Es ist gekennzeichnet durch eine diffuse Lymphadenopathie, Knochenmarkbefall und Splenomegalie.  Eine extranodale Beteiligung ist seltener. Zytopenien sind relativ häufig, aber konstitutionelle Symptome wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust sind ungewöhnlich, wenn keine Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom vorliegt (Freedman A et al. 2020).

Die Stadieneinteilung erfolgt in Stadium I bis IV nach der Ann-Arbor-Klassifikation

Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion (I/N) oder Vorliegen eines einzigen, lokalisierten extranodalen Herdes (I/E)

Stadium II: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N) oder Vorliegen eines extranodalen Herdes (II/E) und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N/E)

Stadium III: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III/N) oder Befall von lokalisierten extranodalen Herden und Lymphknotenbefall, so daß ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt (III/E oder III/N/E)

Stadium IV: disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten

Bemerkung: Zum lymphatischen Gewebe gehören: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyerscher Rachenring, Appendix. Zervikale, axilläre oder inguinale Lymphknotenvergrößerungen sowie Leber- oder Milzvergrößerungen gelten als je eine Region.

Die Stadien ergänzt durch den Zusatz „A” bei Fehlen, „B” bei Vorliegen von

• nicht erklärbarem Fieber >38°C
• nicht erklärbarem Nachtschweiß
• nicht erklärbarem Gewichtsverlust (> 10% des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten)

Das follikuläre Lymphom (FL) ist das häufigste, indolente Non-Hodgkin Lymphom (NHL) in Westeuropa und den USA (in Asien ist das FL sehr selten). Das FL macht etwa 5 % aller hämatologischen Neoplasien und etwa 20-25 % aller neu diagnostizierten Non-Hodgkin-Lymphome in den westlichen Ländern aus (Carbone A et al. 2019). Die Inzidenz liegt bei 4/100.000/Jahr.  M:w=1:1.

Der Ursprung des follikulären Lymphom liegt in den B-Zellen der Keimzentren. Bei etwa 90% der Patienten ist eine balancierte Translokation zwischen dem Immunoglobulin-Schwerketten-Gen auf Chromosom 14 und dem Bcl-2 Gen auf Chromosom 18 nachweisbar. Die t(14;18)(q32;q21) führt zur Überexpression des intakten Bcl-2 Proteins und damit zur Hemmung der Apoptose. Diese Konstellation bedingt eine längere Überlebenszeit der transformierten Zellen und ihre langsame Akkumulation in lymphatischen Geweben.

Etwa 70% der bekannten t(14;18)(q32;q21)-Translokationen finden sich in der Major Breakpoint Region (MBR) des Bcl-2 Lokus, 10-15% in der minor breakpoint region (mbr) des Bcl-2 Lokus ((Huet S et al. 2018). Bemerkung: Die Bcl-2 Translokationen sind charakteristisch, aber nicht spezifisch für das follikuläre Lymphom. Sie können auch in niedriger Frequenz bei Gesunden (Knochenmark, Lymphknoten) nachgewiesen werden. Weiterhin ist diese Translokation ein Merkmal des diffusen großzelligen B–Zell-Lymphoms (DLBCL) in Knochenmark und lymphatischem Gewebe nachgewiesen.

Folgende Umwelt-bedingten Risikofaktoren werden diskutiert:

• Belastung mit Benzol (die berufliche Belastung ist in Deutschland als Berufskrankheit anerkannt)
• berufliche Belastung mit Pestiziden
• Rauchen, auch Passivrauchen

Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 55-60 Jahren.

Follikuläre Lymphome werden zu über 80% in fortgeschrittenen Stadien (Stad.III/IV) diagnostiziert. Klinisch wir das Bild durch die jeweilig betroffene Region und eintretende Allgemeinsympotme geprägt:

• neu aufgetretene, meist schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen
• Allgemeinsymptome (Fieber, Abgeschlagenheit und Müdigkeit,  Gewichtsverlust, Nachtschweiß = sog. „B Symptome”)
• Beeinträchtigung der Hämatopoese  wie Anämie, seltener Thrombozytopenie (Thrombozytopenie =Therapieindikation). Weitere Laborveränderungen sind uncharakteristisch, die LDH ist in der Mehrzahl der Patienten normwertig.
• Ein extralymphatisches Befallsmuster (kann im Rahmen einer systemischen Ausbreitung aber auch als primärer Befall auftreten, z.B. Milz, Tonsillen (Yu YT et al. 2020), Gastrointestinaltrakt (Shirsat HS et al. 2014), Lunge, Integument) traten bei einer PET-Untersuchungsreihe beim nicht-vorbehandelten follikulären Lymphom bei rund 50% der Fälle (301/613) auf.  28 % (171/613) hatten eine Milzbeteiligung (St-Pierre F et al. 2019).  Sie verursachen eine eigenständige lokalpathologische, klinische  Symptomatik.

Die histologische Diagnose sollte, wenn immer möglich, auf der Basis einer operativen Lymphknotenexstirpation erfolgen. Bei nicht zugängigen, z. B. retroperitonealen Lymphknoten kann alternativ eine Lymphknotenbiopsie vorgenommen werden. Eine Feinnadelaspiration (Zytologie) ist aufgrund möglicher fokaler Heterogenität des Lymphom-Gewebes und der eventuellen Notwendigkeit weiterer immunologischer und molekulargenetischer Untersuchungen nicht ausreichend. Der histologische Bericht soll die Diagnose entsprechend der WHO Klassifikation benennen und das Grading (Grad 1–2, 3A oder 3B) festlegen, da das Grading Einfluss auf die Therapie hat. Follikuläre Lymphome Grad 3B werden als aggressives Lymphom betrachtet und entsprechend behandelt. Eine ausführliche Diagnostik vor Therapiebeginn (Staging) ist essenziell, da die Tehrapiemodalitäten hiervon abhängen (S3 Leitlinie der AWMF 2019).

Laborscreening:  

• Blutbild: Leukozyten mit Differenzialblutbild (mikroskopische Differenzierung), Thrombozyten, Hämoglobin, Retikulozyten
• weitere Laboranalysen des Blutes: BSG, Elektrophorese, Gesamteiweiß, GOT, GPT, AP, γ-GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker, LDH, β2-Mikroglobulin
• Einweißelektrophorese, bei V.a. auf Paraproteinämie Immunelektrophorese
• Oberflächenmarker durch multiparametrische Immunphänotypisierung (nur bei leukämischem Verlauf)
• Hepatitis B (HBV), HCV, HIV, (vor Immunchemotherapie)
• ggf. Schwangerschaftstest (vor Immunchemotherapie oder Radiatio)
• Knochenmarkpunktion mit Knochenmarkzytologie*, Knochenmarkhistologie*
• Zytogenetik: FISH oder PCR) für t(14;18) zur Differenzierung zu anderen indolenten NHL**

Bildgebungsprogramm: CT Hals / Thorax / Abdomen

• alternativ: Positronen-Emissionstomographie (PET-CT)
• alternativ: Sonographie zur Verlaufskontrolle

In den lokalisierten Stadien I/II wird in der „Lugano Classification“ die Durchführung einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET) im Rahmen des initialen Staging empfohlen (Cheson BD et al. 2014). In fortgeschrittenen Stadien hat die PET keine therapeutische, aber prognostische Aussagekraft.

Um Patienten mit einem erhöhten Risiko für Akut- und/oder Spätkomplikationen identifizieren zu können, sind Untersuchungen der Lungenfunktion, des Herzens (EKG, Herz-Echo) und der Nierenfunktion vor Therapiebeginn obligat.

Bemerkung: Bei Patienten im reproduktiven Alter mit Kinderwunsch sollen fertilitätserhaltende Maßnahmen vor Beginn der Therapie angeboten werden.

Die Diagnose basiert auf der Histologie aus einer Biopsie eines Lymphknotens oder eines anderen betroffenen Gewebes. Die Inzisionsbiopsie ist Nadelbiopsien vorzuziehen, um ausreichend Gewebe für die Bestimmung des Grades und die Beurteilung der Transformation zu erhalten. Die immunhistochemische Färbung ist in praktisch allen Fällen positiv für die Zelloberflächen CD19, CD20, CD10 und monoklonales Immunglobulin sowie für die zytoplasmatische Expression des bcl-2-Proteins. Die überwiegende Mehrheit der Fälle weist die charakteristische t(14;18)-Translokation auf, an der die IgH/Bcl-2-Gene beteiligt sind (Freedman A et al. 2020).

Als Differenzialdiagnose kommen alle entzündlich bedingten Lymphknotenvergrößerungen bakterieller oder viraler Genese (z.B. Tuberkulose, Toxoplasmose, Epstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus, HIV) in Betracht.

Des Weiteren sind andere maligne Lymphome, Lymphknotenmetastasen solider Tumoren, oder eine Sarkoidose in die differenzialdiagnostischen Erwägungen einzubeziehen und ggf. auszuschließen.

Die Differenzialdiagnose muss auch die in der WHO neu definierten Entitäten berücksichtigen mit Bezug zur Lokalisation/Alter/Histologie:

• Duodenales follikuläres Lymphom
• Kutanes follikuläres Lymphom (Skala SLet al. 2018)
• Pseudolymphome der Haut (Lymphadenosis benigna cutis; Differenzialdiagnose s. dort)
• Follikuläres Lymphom vom pädiatrischen Typ
• Follikuläres Lymphom in situ

Diese Entitäten unterscheiden sich vor allem prognostisch von den anderen Formen des follikulären Lymphoms.

Die Therapie erfolgt stadienabhängig. Im Stadium I hat die Bestrahlung der betroffenen Lymphknotenregionen einen kurativen Anspruch. Eine medikamentöse Therapie wird in den fortgeschrittenen Stadien bei klinischer Symptomatik eingeleitet. Mit der Kombination aus Chemotherapie und einem Anti-CD20-Antikörper werden Remissionsraten von ≥90% erreicht.

Patienten mit indolenten Lymphomen sollten, wenn immer möglich, im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Das Vorgehen richtet sich nach dem Krankheitsstadium, dem Allgemeinzustand und der Komorbiditäten.

Stadium I und II (bis 15% der Patienten): Eine lokale Bestrahlung („involved field’) mit einer Gesamtdosis von 24-30 Gy ist in der Lage, langanhaltende Krankheitsfreiheit und potenzielle Heilungen zu erzielen. Nach 10 Jahren sind ca. 85% der Patienten in Stadium I (oder LK <2cm), aber lediglich 35% in Stadium II (oder LK > 3-5 cm) weiterhin krankheitsfrei. Sehr niedrige Rezidivraten wurden in der Kombination von Bestrahlung mit Rituximab beobachtet (Witzens-Harig M et al. (2011).

Im lokalisierten Stadium I mit Bulk (LK ≥5-7 cm) oder im Stadium II ist neben der Strahlentherapie eine Immunchemotherapie eine Therapieoption. Vergleichbar den fortgeschrittenen Stadien kann bei Kontraindikationen gegen eine Strahlen– oder systemische Induktionstherapie eine watch und wait Strategie vertreten werden.

Stadium III und IV (bis 85% der Patienten): Bei fehlender Symptomatik ist im fortgeschrittenen Stadium eine abwartende Haltung (watch und wait) indiziert, die Behandlung wird erst beim Auftreten krankheitsassoziierter Symptome (B-Symptome, hämatopoetische Insuffizienz, rasche Lymphomprogression, Organkompression) eingeleitet. Diese Empfehlung beruht darauf, dass es bislang keine Studie gibt, die zeigen konnte, dass durch frühzeitige Chemotherapie oder Rituximab–Monotherapie das Gesamtüberleben der Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Lymphom beeinflusst werden kann  (Ardeshna KM et al. (2003)

Erstlinientherapie - Induktion: Standard für die Induktionstherapie bei ‚medically fit’ Patienten ist die Immunchemotherapie (Kombination eines Anti-CD20-Antikörpers mit einer Chemotherapie) Therapie der 1. Wahl  (Hiddemann W et al. 2014).

R-Bendamustin / Obi-Bendamustin:  Gute Wirksamkeit von Bendamustin bei insgesamt guter Verträglichkeit, daher speziell bei älteren Patienten zu empfehlen; allerdings Risiko zum Teil fataler opportunistischer Infektionen sowohl in Kombination mit Rituximab als auch mit Obinutuzumab, deshalb unter und nach Chemotherapie antibakterielle (Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie) und antivirale Prophylaxe (CMV) unter Beachtung der CD4-Lymphozyten empfohlen.

Lenalidomid: Die Kombination Rituximab/Lenalidomid der Kombination aus Rituximab/Standardchemotherapie erwies sich als gleichwertig in Bezug auf das progressionsfreie Überleben nach 3 Jahren, die Rate kompletter Remissionen (48% vs 53%) und die Nebenwirkungsrate (Lenalidomid ist in dieser Indikation nicht zugelassen).

Antikörpermonotherapie: Eine Antikörpermonotherapie (Rituximab) stellt eine therapeutische Alternative für die Patienten dar, die eine geringe Tumorlast aufweisen oder eine Immunchemotherapie nicht tolerieren (Taverna C et al. (2015).

Orale Chemotherapie: Bei älteren, medically non-fit Patienten stellt die orale Chemotherapie eine Therapieoption dar (z. B. Chlorambucil).

Erstlinientherapie - Konsolidierung / Erhaltung: Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab (alle 8 Wochen 1 x 375 mg/m2 über 2 Jahre) bei Patienten mit Ansprechen auf eine Erstlinien-Immunchemotherapie führt zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, allerdings nicht zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Salles G et al. 2011).

Rezidiv: Auch im Rezidiv ist für die Induktion die Immunchemotherapie Standard. Die Wahl des Schemas erfolgt in Abhängigkeit von der Primärtherapie. Bei einem Rezidiv >2 Jahre nach Therapieende kann die initiale Therapie wiederholt werden. Alternative ist ein Wechsel, z. B. bei Vorbehandlung mit R-CHOP auf eine Therapie mit B-R, bei initialer Therapie mit B-R auf R-CHOP. Tritt das Rezidiv nach initialer Rituximab/Chemotherapie innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Rituximab-Gabe auf, ist die Kombination von Obinutuzumab/Bendamustin, gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie eine Option (Sehn LH et al. 2016).

Bei Patienten mit Rezidiv oder refraktärem Verhalten nach einer oder mehreren Vortherapien kann  die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab gegenüber einer Rituximab-Monotherapie zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens führen (Leonard JP et al. 2019).

Rezidiv - Konsolidierung / Erhaltung: Als Konsolidierung ist die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation eine Option insbesondere bei jüngeren Patienten und frühen Rezidiven innerhalb von 2 Jahren (Montoto S et al. (2013).

Alternativ: Radioimmuntherapie (RIT) mit Yttrium-90– Ibritumomab-Tiuxetan zur Verfügung, insbesondere bei Patienten mit Rezidiv unter Rituximab-Erhaltungstherapie (Morschhauser F et al. (2013).

Das klinische Bild ist geprägt von einer langsam progredienten Lymphadenopathie. Diese kann über längere Zeit ohne weitere klinische Symptomatik bestehen. Der klinische Verlauf ist sehr variabel, Überlebenszeiten reichen von einigen Jahren bis über zwei Jahrzehnte. Etwa 20% der Patienten haben einen aggressiveren Verlauf mit einem Progress innerhalb von 24 Monaten nach Diagnosestellung. Die große Mehrzahl der Patienten mit follikulärem Lymphom wird erst im fortgeschrittenen Krankheitsstadium diagnostiziert. Der Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) ermöglicht die Differenzierung von drei Gruppen mit unterschiedlicher Prognose.

Patienten mit Frührezidiven innerhalb von 24 Monaten nach Einleitung einer Standardtherapie weisen eine unterdurchschnittliche Gesamtüberlebenszeit von nur ca. 5 Jahren auf  (Casulo C et al. (2015)]

Der Follikuläre Lymphom International Prognostic Index (FLIPI) verwendet fünf unabhängige Prädiktoren für ein schlechteres Überleben. Diese sind:

• >4 befallene Lymphknotenregionen
• LDH-Erhöhung
• Alter > 60 Jahre
• Stadium III oder IV
• Hämoglobin <12g/dl

Schlechteres Überleben: Alter > 60 Jahre, Hämoglobin <12 g/dL, Serum-LDH > normal, Ann-Arbor-Stadium III/IV, Anzahl der betroffenen Knotenbereiche >4.

Das Vorhandensein von 0-1, 2 und ≥ 3 ungünstigen Faktoren definiert ein niedriges, mittleres und hohes Risiko.

Andere Faktoren wie die Zeit bis zum Rückfall von weniger als 2 Jahren nach einer Chemoimmuntherapie und spezifische Genmutationen können ebenfalls für die Prognose nützlich sein. Unabhängig vom verwendeten Prognosemodell haben die modernen Therapien die Prognose nachweislich verbessert (Freedman A et al. 2020).

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