Chlorambucil

Chlorambucil ist ein zytostatisch wirksamer Arzneistoff, orales, bifunktionell alkylierendes Stickstoff-Lost-Derivat mit der Summenformel  C14H19Cl2NO2, das v.a. zur Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie und von Non-Hodgkin-Lymphomen (auch beim Morbus Waldenström) eingesetzt wird.

Chlorambucil gehört zu einer Familie von Alkylanzien die sich von den Stickstoff-Losten ableiten. Diese Stoffgruppe umfasst eine Reihe chlorierter organischer stickstoffhaltiger Verbindungen bei denen 2 oder 3 H-Atome des Ammoniaks durch β-Chlorethylreste ersetzt sind. Chemisch ableitbar sind die Stickstoff-Lost-Derivate vom Bis(β-chlorethyl)-sulfid (Lost) ab und wirken durch Nachbargruppenbeteiligung des N-Atoms stark alkylierend. Chlorambucil ist wie Cyclophosphamid ein Prodrug, das als indirektes Alkylanz wirkt und erst im Rahmen des Biotransformationsgeschehens zu einer reaktiven Verbindungen transformiert wird. Chlorambucil verursacht als Ankylans Intra- und Interstrang-Quervernetzungen der DNA.

Chlorambucil wirkt zytostatisch und immunsuppressiv. Wie auch die anderen Alkylanzien wirkt Chlorambucil nicht zyklusspezifisch, hat jedoch vor allem einen Effekt auf Zellen, welche sich in der G1- oder in der S-Phase des Zellzyklus befinden. Der zytostatische Effekt macht sich so vor allem während der DNA-Synthese, der Replikation, bemerkbar. Zusätzlich zur Hemmung der DNA-Replikation induziert Chlorambucil die Apoptose in Zellen durch Anreicherung von p53 im Zytosol und der anschließenden Aktivierung eines Apoptose- Aktivators (Bax). Damit wird die Zellproliferation und die Bildung neuer maligner Zellen gehemmt. Die zytotoxische Wirkung von Chlorambucil ist sowohl auf Chlorambucil als auch auf dessen Hauptmetabolit, Phenylessigsäurelost zurückzuführen.

C85.9 Non-Hodgkin-Lymphom, nicht näher bezeichnet 

C88.00 Makroglobulinämie Waldenström: Ohne Angabe einer kompletten Remission 

C91.10 Chronische lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ [CLL]: Ohne Angabe einer kompletten Remission

Schwangerschaft: Chlorambucil wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Chlorambucil sollte nicht während der Schwangerschaft, besonders nichtwährend des ersten Trimenons, angewendet werden.

Als Monotherapie wird Chlorambucil als Einmaldosis alle 14 Tage gegeben. Die anfängliche Dosierung beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht; sie wird ab dem 2. Behandlungskurs stufenweise um 0,1 mg/kg Körpergewicht bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer Wirkungen gesteigert.

In Kombination mit Prednison beträgt die anfängliche Dosierung an Chlorambucil 5 mg/m² an den Tagen 1 bis 3, der Behandlungszyklus wird alle 14 Tage wiederholt.

Niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome In Kombination mit Prednison wird Chlorambucil als Einmaldosis alle 14 Tage gegeben. Die anfängliche Dosierung beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht; sie wird ab dem 2. Behandlungskurs stufenweise um 0,1 mg/kg Körpergewicht bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer Wirkungen gesteigert.

Weitere Dosierungen s. Fachempfehlungen

Bemerkung: Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen (s.u. MedDRA) und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (≤ 1/10.000) nicht bekannt.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

• Häufig:  Akute sekundäre hämatologische Malignitäten (insbesondere Leukämien und myelodysplastisches Syndrom), insbesondere nach Langzeitbehandlung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

• Sehr häufig Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie oder Knochenmarkdepression (Wenngleich die Knochenmarkdepression sehr häufig auftritt, ist sie gewöhnlich reversibel, wenn Chlorambucil frühzeitig genug abgesetzt wird.
• Häufig:  Anämie
• Sehr selten Irreversibles Knochenmarksversagen

Erkrankungen des Immunsystems

• Selten Überempfindlichkeit wie Urtikaria und angioneurotisches Ödem nach Beginn oder im weiteren Verlauf der Behandlung. (Siehe auch Chlorambucil, kutane Nebenwirkungen)
• Angioödem

Erkrankungen des Nervensystems:

• Häufig: Konvulsionen bei Kindern und Jugendlichen mit einem nephrotischen Syndrom
• Selten: Konvulsionen, partiell und/oder generalisiert; bei Kindern und Jugendlichen
• sowie Erwachsenen, die normale therapeutische Tagesdosen von Chlorambucil oder eine Hochdosistherapie mit Chlorambucil erhalten
• Sehr selten Nicht im Zusammenhang mit Konvulsionen stehende Bewegungsstörungen, einschließlich Tremor, Muskelzuckungen und Myoklonus. Periphere Neuropathie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

• Interstitielle Lungenfibrose
• interstitielle Pneumonie
• Eine schwere interstitielle Lungenfibrose wurde gelegentlich bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach Langzeitbehandlung beobachtet. Die Lungenfibrose kann sich nach dem Absetzen von Chlorambucil wieder zurückbilden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig Gastrointestinale Erkrankungen, wie:

• Übelkeit und Erbrechen
• Diarrhö
• Ulzeration der Mundschleimhaut

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich:

• Hepatotoxizitat
• Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:

• Exantheme

Selten:

• Stevens-Johnson-Syndrom
• Toxische epidermale Nekrolyse (s. u. Chlorambucil, kutane Nebenwirkungen).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr selten: 

• Sterile Zystitis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Gelegentlich:

• Amenorrhoe
• Azoospermie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten:

• Pyrexie

Eine Immunisierung immunsupprimierter Patienten mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

Purin-Nukleosid-Analoga (z. B. Fludarabin, Pentostatin und Cladribin) verstärken die zytotoxische Wirkung von Chlorambucil ex vivo; die klinische Bedeutung dieses Befundes ist allerdings nicht bekannt.

Eine gleichzeitige Röntgenbestrahlung kann die Wirkung von Chlorambucil auf das Knochenmark verstärken.

Aus tierexperimentellen Untersuchungen kann geschlossen werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenylbutazon-haltigen Arzneimitteln die Nebenwirkungen von Chlorambucil verstärkt werden. Daher wird eine verringerte Chlorambucil-Dosis empfohlen.

Lost ist eine Abkürzung der Namens der Entwickler Lommel und Steinkopf.