Tyrosinkinaseinhibitoren

Tyrosinkinasehemmer blockieren die Signalübertragungswege in Zellen, indem sie bei der Signalübertragung die Tyrosinkinase-Aktivität der intrazllulären Rezeptordomäne hemmen. Dies führt zu einer Blockade des Tumorzellwachstums.

Kinaseabhängige Signalwege sind in vielen proliferierenden Tumorzellen überaktiv. Ihr Wachstum lässt sich durch Hemmung der Kinasen bremsen. Die Kinasehemmer binden typischerweise in der Nähe zur ATP-Bindungsstelle der Kinase. Sie behindern damit die ATP-Bindung.

Bei den Kinasen handelt es sich überwiegend um Tyrosinkinasen, weshalb diese Inhibitoren meist als Tyrosinkinaseinhihibitoren bezeichnet werden.  Einige dieser Inhibitoren hemmen jedoch neben der Tyrosinkinase auch die Threonin-Serinkinase, sodass sie auch als "Multikinasehemmer" bezeichnet werden.

 

Bei vielen malignen Geschwülsten lassen sich eine ungewöhnlich hohe Anzahl Wachstumsfaktor-Rezeptoren nachweisen (z.B EGFR = epidermal growth factor receptor, PDGFR, VEGFR, Rezeptoren für Serin-Threonin-Kinasen). Hinsichtlich des epidermalen Wachstumsfaktors sind bis heute 4 epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptoren bekannt:

• HER1-HER4

Wachstumsfaktoren werden teilweise von Tumorzellen selbst gebildet (autokrine Schleife). Dies führt dazu, dass sich die Zellen selbst zur weiteren Zellteilungen stimulieren. Beispielsweise findet eine Überexpression von HER1 bei den meisten soliden Tumoren statt. HER2-Rezeptoren (entsprechend auch deren Hemmer) spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und Progression des Mammakarzinoms. Sie sitzen auf der Zellmembran. An einem Ende ragt, wie bei anderen Rezeptorkinasen auch, die Tyrosinkinase ins Zellinnere. Bindet der natürliche Ligand, hier EGF (s.u. Wachstumsfaktoren) auf der Außenseite der Zelle an seinen Rezeptordomäne, so wird über die nunmehr aktivierte Tyrosinkinase eine komplexe chemische Reaktion (Sigalkaskade) im Zellinneren ausgelöst, die zur Zellproliferation und Apoptosehemmung der Tumorzellen führt.

Um diesen Prozess zu unterbinden, ergeben sich deshalb zwei verschiedene Ansätze:

Hemmung der Bindung des EGF-Moleküls am EGF-Rezeptor: Dies kann z.B. dadurch geschehen, dass ein Medikament (monoklonaler Antikörper), dessen Wirkstoff eine ähnliche Struktur wie das EGF-Molekül aufweist, an dessen Stelle den Rezeptor besetzt (Rezeptorblockade). Beispielhaft aufgeführt für zielgerichtete monoklonale Antikörper sind: 

• Cetuximab (Erbitux^®): bei kolorektalen Karzinomen. Cetuximab hemmt über eine Bindung an die extrazelluläre Domäne des EGFR kompetitiv die Ligandenbindung und somit die Aktivierung der intrazellulären Signalkaskade. 

• Panitumumab (Vectibix^®): EGFR-exprimierendes, metastasierendes Kolonkarzinom (Wirkprinzip wie Cetuximab). 

Blockierung der Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors im Zellinneren: Die EGF-Moleküle können die Rezeptoren zwar besetzen, die chemische Reaktion, die den Zellteilungsprozess auslöst, wird jedoch blockiert. Das Wirkprinzip des am weitesten entwickelten Wirkstoffs unter den EGFR-Hemmern nutzt diesen Wirkmechanismus.

Bekannte Tyrosinkinasehemmer sind u.a.:

• Imatinib (Glivec^®): hemmende Wirkung bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und bei gastrointestinalen Stromatumoren. Mögliche weitere Anwendungen ( Off-Label-Use): Dermatofibrosarcoma protuberans; systemische Sklerodermie; Hypereosinophilie-Syndrom; Mastozytose; metastasierte akrolentiginöse maligne Melanome und Schleimhautmelanome, bei denen C-Kit-Mutationen nachgewiesen werden. Imatinib hemmt auch den Rezeptor PDGFR, der bei myeloproliferatien und myelodysplastischen Prozesse eine Rolle spielt.
• Dasatinib (Sprycel^®): als Orphan-Arzneimittel zugelassen bei chronischer myeloischer Leukämie, primären Eosinophilien, wenn andere Therapien incl. Imatinib nicht vertragen werden sowie bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) bei Philadelphia Chromosom-positiven Erwachsenen (Ph+).
• Erlotinib (Tarceva^®): hemmende Wirkung beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (Zulassung als Zweitlinientherapie seit 2005). Seit Januar 2007 ist Erlotinib (zusammen mit Gemcitabin zur Behandlung des Pankreaskarzinoms zugelassen).
• Sorafenib (Nexavar^®): hemmende Wirkung beim hepatozellulären Karzinom. Auch für das metastasierte maligne Melanom, für die akute myeloische Leukämie und das myelodysplastische Syndrom gibt es durch präklinische Untersuchungen erfolgversprechende Ansätze.
• Gefitinib (Iressa^®): EGFR-Tyrosin-Kinase-Hemmer zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (in mehreren Ländern, u.a. in den USA zugelassen).
• Vemurafenib (Zelboraf^®): selektiver, oral applizierbarer Inhibitor des Onkogens B-RAF, einer Serin/Threonin-Kinase. B-RAF, eine Serin-Threonin-Kinase ist bei etwa 70% der malignen Melanome hyperaktiv.
• Afatinib (Giotrif^®): EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI)-naive erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC= non-small cell lung cancer) mit aktivierenden EGFR-Mutationen.

Nebenwirkungen der Therapien: EGF spielt eine große Rolle bei physiologischen Prozessen der Haut. Unter der Therapie mit EGFR-Inhibitoren (epidermal growth factor-Rezeptor-Inhibitoren) können verschiedene Veränderungen an Haut und Haaren auftreten. Die HV treten 2-20 Tage meist nach Beginn der Therapie auf. Hierzu gehören Hauttrockenheit, Juckreiz, Brennen u. evtl. Schmerzen in den ersten 2 Wochen, gesteigerte Lichtempfindlichkeit, Keratitis (Hornhautentzündungen), Fatigue-Syndrom, makulopapulöse oder pustulöse rosazeaartige Exantheme (vergl. Acne medicamentosa). Das Ausmaß der HV gilt i.A. als Parameter für das Ansprechen der Therapie. Nach den CTCAE-Kriterein (Akronym für "Common Terminology Criteria for Adverse Events" bzw. CTC = Common Toxicity Criteria) werden die akneiformen Exantheme als "rash acneiform" bezeichnet und in 4 Kategorien klassifiziert:

• Grad 1: Papeln und/oder Pusteln (< 10% der KO) mit oder ohne Juckreiz oder Schmerzen
• Grad 2: Papeln und/oder Pusteln (10-30% der KO) mit oder ohne Juckreiz oder Schmerzen,
• Grad 3: Papeln und/oder Pusteln (>30% der KO) mit oder ohne Juckreiz oder Schmerzen, lokale Superinfektionen; Beeinträchtigungen der Selbstversorgung.
• Grad 4: Papeln und/oder Pusteln (unabhängig vom Ausmaß des Befalls der KO) mit oder ohne Juckreiz oder Schmerzen, extensive Superinfektionen; Indikation für eine intravenöse Antibiotikatherapie; lebensbedrohlicher Zustand.

Als Spätkomplikationen werden diffuse Alopezie, Veränderungen der Haarstruktur (drahtige, dunkle Haare), diffuse Erytheme (v.a. Gesicht), Teleangiektasien, Hypertrichose (Gesicht, verstärktes Längenwachstum von Augenbrauen und Wimpern), Hand-Fuß-Syndrom, Atrophie der Palmo-Plantarhaut, Fingerrhagaden, Paronychien beobachtet.

Es gibt keine evidenzbasierten Empfehlungen für die Behandlung der akneiformen Exantheme die unter Tyrosinkinasehemmer auftreten!

Eine Symptom-adaptierte Behandlung mit hydrophilen Cremes oder mit Salben ohne Duftstoffe oder andere hautreizende Zusatzstoffe (keine Lotionen oder Gele); gfls. Anwendung von feuchten Kochsalz- oder Schwarztee-Umschlägen. Bei den Spättoxizitäten Behandlung je nach Symptom.

Weiterhin gelten folgende Verhaltensregeln:

• Verwendung milder Bade-oder Duschöle (z.B.Balneum Hermal oder Balneum Hermal F)
• Vermeiden von intensiven Sonnen- (UV-) Bestrahlungen (keine Solariumbesuche!).
• Konsequente Anwendung von Lichtschutzpräparaten (LF > 20).
• Vermeidung von intensivem Hautkontakt mit hautreizenden Substanzen wie Lösungsmittel, Desinfektionsmittel, Polituren u.a.
• Vermeiden starker physikalischer Hautbelastungen wie Tragen von zu engem Schuhwerk, Tragen von schweren Gepäckstücken, heißes Föhnen der Haare, intensives Abfrottieren der Haut, Feuchtrasieren (Mikrotraumata).

Die akneiformen Hautveränderungen können erfolgreich mit einer Metronidazol-haltigen Salbe behandelt werden. Es gibt keine bekannten Kontraindikationen für eine milde Glukokortikoid-haltige Salbe (z.B. 1% Hydrocortison Creme - als Basisträger Unguentum emulsificans aquosum). Patienten mit trockener Haut profitieren von Harnstoff-haltigen Externa gfls. mit Polidocanol-Zusatz (z.B. Optiderm Creme oder Fettsalbe)..

Bereits beim ersten Auftreten der akneiformen Hautveränderungen ist eine systemische Tetracyclin-Therapie anzusetzen (z.B. Doxycyclin 100 mg/Tag p.o. alternativ: Minocyclin 2 x 50mg/Tag p.o.).

Vitamin D3 hemmt den Rezeptor-Liganden-Komplex. Diese Wirkung führt wahrscheinlich zu Effekten derartiger Präparate in der Psoriasisbehandlung, da psoriatische Zellen vermehrt TGFα bilden.

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2. Kähler HC et al. (2009) Hautveränderungen durch "targeted therapies" bei onkologischen Patienten. Hautarzt 60: 433-440
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