Hyper-IgE-Syndrom (Übersicht)D82.4

Davis, 1966; Buckley, 1972

Das Hyper-IgE-Syndrom besteht aus einer kleinen Gruppe seltener, genetisch heterogener, meist autosomal-rezessiv vererbter Immundefizienz-Syndrome (Multisystemerkrankung) mit folgender klinischen Trias:

• Rezidivierende Hautinfektionen v.a. durch Staphylokokken (Hautabszesse, mit geringer Inflammation/kalte Abszesse)
• Rekurrierende Infekte des oberen und unteren Respirationstraktes (Bronchitiden, eosinophile Lungeninfiltrate, Bronchopneumonien-J18.0)
• exzessive Erhöhung des Serum-IgE und rekurrierende Bluteosinophilie (D72.1). 

Hinzu kommt je nach Genotyp eine Anzahl weiterer klinischer Symptome (Skelettanomalien, einschließlich Kraniosynostose und Skoliose, Kleinwuchs, Hüftluxation, Kraniosynostose, Bronchiektasen, Fingerkontrakturen, Ellenbogenkontrakturen, retinierte Zähne, hoher Gaumen, atopische Dermatitis; Diarrhö, Sprachstörungen)

Selten; bisher sind etwa 300 Fälle in der Literatur beschrieben.

Der Phänotyp "Hyper-IgE-Syndrom" kennzeichnet sich durch einen variablen Gentoyp.

Autosomal dominanter Genotyp:

• Hyper-IgE-Syndrom 1/ AD, HIES1 (147060): STAT3-Gen/autosomal-dominante Variante, am häufigsten vertreten!

Weitere autosomal - rezessive Varianten:

• Hyper-IgE-Syndrom 2/ AR, HIES2 ((243700): DOCK8-Gen (DOCK8=Dedicator of cytokinesis 8-Proteins
• Hyper-IgE-Syndrom 3/ AR, HIES3 (618282): ZNF431-Gen (ZNF431=Zinkfinger 431-Gen)
• Hyper-IgE-Syndrom 4/ AR, HIES4A/4B (618523): IL6ST-Gen (IL6ST=Interleukin 6 Cytokine Family Signal Transducer)

• Hyper-IgE-Syndrom 5/ AR, HIES5 (618944): IL6R-Gen (IL6R = Interleukin 6-Rezeptor)

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Hyper-IgE-ähnliche Immundefizienzsyndrome mit Mutationen in den Genen (TYK2, PGM3, SPINK5,TGFBR1):

• Immundefizienz 35: TYK2-Gen (Tyrosinkinase Defekt/OMIM:611521)

• Immundefizienz 23: PGM3-Gen (Phosphoglucomutase3-Defekt/OMIM:615816)

• Netherton-Syndrom: SPINK5-Gen (Serine Peptidase Inhibitor Kazal 5/OMIM:256500)

• Loeys-Dietz-Syndrom: TGFBR1-Gen (Transforming Growth Factor Beta Receptor 1“/OMIM 609192). Patienten mit dem Loeys-Dietz-Syndrom, einer komplexen Bindgewebsstörung, entwickeln häufig immunologische Störungen: Nahrungsmittelallergien, Asthma oder Zeichen einer atopischen Dermatitis oder entzündliche Darmerkrankungen. Hierbei ergeben sich Überschneidungen zu dem Hyper-IgE-Syndrom.

Im Säuglingsalter oder frühen Kindesalter auftretend. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen.

Haut: Gesicht, behaarter Kopf, Halsregion.

Schleimhäute: Obere- u. untere Luftwege.

Meist Manifestation als "superinfiziertes atopisches Ekzem" oder  als "Eosinophile pustulöse Follikulitis" (Chamlin SL et al. 2002) , mit rezidivierenden abszedierenden Infektionen der Haut (Gesicht, Halsbereich), der Schleimhäute der oberen (Sinusitis, Otitis media) und unteren bei 40% der Patienten sind eosinophile Lungeninfiltrate nachweisbar/eosinophile Pneumonie) Luftwege sowie Lungenzysten.

Rezidivierende, bakterielle Infektionen mit charakteristischem Verteilungsmuster: Haut (Gesicht, behaarter Kopf, Halsregion), Schleimhäute der oberen Luftwege (Sinusitis, Otitis media) und Lungen (Pneumonie). Erreger ist überwiegend Staphylococcus aureus; aber auch andere grampositive und gramnegative Erreger werden vielfach nachgewiesen. Oft bilden sich Abszesse mit und ohne klinischen Entzündungszeichen (häufig "kalte Abszesse", jedoch nicht obligat).

Gehäuft sind mykotische Infektionen, meist als mukokutane Candidiasis verlaufend, mit schweren Nageldystrophien.

Zahnveränderungen: Persistierende Milchzähne wegen Nichtanlage oder verzögertem Durchbruch, hoher bogenförmiger Gaumen. 

Vereinzelt sind Fälle mit assoziierter Cutis verticis gyrata beschrieben worden. Bekannt sind juvcnile Fälle mit assoziiertem bullösem Pemphigoid (Erbagci Z 2008).    

Meist ist eine exzessive polyklonale IgE-Erhöhung (Werte bis 40.000 IU/ml) im Serum nachweisbar, mit Staphylokokken- und Candida-spezifischem IgE in hohem Titer. Weiterhin kann Eosinophilie in Blut (ca. 90% aller Fälle), Sputum und Eiter vorhanden ein. Die Chemotaxis von neutrophilen Granulozyten ist inkonstant vermindert.

IgE:polyklonale Vermehrung meist > 5000 IU/ml.

RAST: häufig Staphylokokken und Candida-spezifisches IgE.

Blutbild:rezidivierende Eosinophilie.

Bei Infekten häufig fehlender oder geringer Ansteig der  Akutphase-Proteine 

Sputum und Abszess-Ausstrich: Eosinophilie

Lymphozytentransformations-Test:normale Reaktion auf PHA und ConA sowie verminderte Reaktion auf Antigene z.B. Tetanus.

Atopische Dermatitis; Eosiophilie anderer (z.B. reaktiver) Genese

Todesursache ist meist eine pulmonale Insuffizienz infolge rezidivierender Infektionen der unteren Luftwege (Erreger: Pseudomonas aeruginosa oder Pilzspezies, meist Aspergillusarten). Auch zerebrale mykotische Infekte können eine mögliche Todesursache sein. Maligne Lymphome und systemischer Lupus erythematodes (Einzelfallmitteilungen) können begleitend auftreten.

Polidocanol-Creme R200 gegen den Juckreiz. Bei antimykotischen Infekten lokale Azolderivate wie Ketoconazol (z.B. Nizoral Creme). Hauthygiene und pflegende Cremes mit antiseptischen Zusätzen wie 0,5-2% Clioquinol-Creme (z.B. Linola-Sept, R049 ), um die bakteriellen und antimykotischen Sekundärinfektionen einzudämmen. Externe Glukokortikoide wie 0,1% Triamcinolon-Creme (z.B. Triamgalen, R259 ) sind in ihrer Wirksamkeit umstritten, können aber kurzzeitig versucht werden.

Keine einheitlichen Therapieschemata; die Resultate sind vielfach unbefriedigend, symptomatische Therapie steht im Vordergrund. Den rezidivierenden Infekten angepasste Therapie. Häufig Staphylokokkeninfektionen, deshalb penicillinasefeste Penicilline wie Dicloxacillin (z.B. InfectoStaph) oder Flucloxacillin (z.B. Staphylex Kps.) 2-3 g/Tag in 3 ED. Antihistaminika wie Desloratadin (z.B. Aerius) 1 Tbl./Tag gegen den starken Juckreiz. Ggf. antikoagulatorische Therapie zur Vorbeugung von Thrombembolien. Engmaschige Kontrollen auf bakterielle und mykotische Superinfektionen! Gefahr der pulmonalen Insuffizienz nach rezidivierenden Pneumonien.

Glukokortikoide werden v.a. bei urtikariellen Effloreszenzen und Angioödemen in mittlerer Dosierung angewendet, z.B. Prednisolon 40-60 mg/Tag (z.B. Decortin H Tbl.), langsam ausschleichen, Erhaltungsdosis: 2-10 mg/Tag p.o. Vit. C und Cimetidin (z.B. Tagamet Filmtbl. 2mal 200 g/Tag) sollen die Infekthäufigkeit reduzieren. Einsatz von Isotretinoin soll die Häufigkeit der Staphylokokken-Infektionen vermindern.

Interferone wie Interferon gamma. 0,05 mg/m² KO wurden in Einzelfällen versucht. In schweren Fällen kommen hoch dosierte Glukokortikoide in Kombination mit Zytostatika wie Hydroxycarbamid (z.B. Litalir) 50-80 mg/kg KG/Tag p.o. zum Einsatz. Auch Vincristin (insbes. bei massivem Anstieg der Eosinophilen), Etoposid oder Chlorambucil kommen als Kombinationspartner infrage.

Gammaglobuline oder Plasmapherese können versucht werden.

Langzeitprognose ist unbekannt.

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