Interferone (Übersicht)

Interferon wurde erstmals 1957 von A. Isaacs und J. Lindenmann beschrieben und galt als antivirale Substanz. Der Mechanismus, mit dem Interferon gegen Viren wirkt, besteht darin, die Produktion von Zytokinen und die Hochregulierung antiviraler Effektorproteine zu stimulieren. 

Als Interferon (Kurzform: IFN) wird eine Gruppe von Signalproteinen bezeichnet, die Teil der Immunreaktion auf Virusinfektionen sowie auf einige andere Krankheiten, einschließlich bestimmter Krebsarten und Autoimmunerkrankungen, sind. Interferone werden von verschiedenen Zellen im Körper produziert, insbesondere als Reaktion auf die Anwesenheit von Krankheitserregern wie Viren. Wenn Interferone an ihre spezifischen Rezeptoren auf den Zielzellen binden, lösen sie intrazelluläre Signalwege aus, die zur Aktivierung von Genen führen, die dazu beitragen, einen antiviralen Zustand herzustellen, die Immunantwort zu verstärken und andere Aspekte des Immunsystems zu regulieren.

Man unterscheidet:

Typ I-Interferone:

• Interferon-alfa (früher als Leukozyteninterferone bezeichnet; dies ist eine Gruppe von Subtypen, die aus insgesamt 13 verschiedenen Unterformen bestehen (IFN-α1 bis IFN-α13). Diese Untertypen können in verschiedenen Zellen und Geweben produziert werden und haben ähnliche, aber auch unterschiedliche biologische Aktivitäten.
• Interferon-beta (Fibroblasteninterferon (IFN-β): Dies ist ein einzelner Typ von Interferon, der vor allem von fibroblastischen Zellen und bestimmten anderen Zelltypen produziert wird. IFN-β hat eine wichtige Rolle in der Immunantwort und wird häufig in der Therapie von Multipler Sklerose eingesetzt.
• Interferon-kappa (IFN-κ): IFN-κ wird in bestimmten Immunzellen, insbesondere in Keratinozyten der Haut, exprimiert.
• Interferon-omega (IFN-ω): IFN-ω  ist ein Typ I Interferon, das hauptsächlich von Leukozyten produziert wird und eine Rolle in der antiviralen Immunität spielt.
• Interferon-tau (IFN-τ): Dieses Interferon wird hauptsächlich von der Plazenta von Rindern und anderen Tieren produziert und hat eine wichtige Rolle in der frühen Schwangerschaft und der Immunantwort während der Schwangerschaft.

Typ II-Interferon:

• Interferon-gamma (Immuninterferon) 

Typ III-Interferon:

• IFN-lambda: Interferon λ (IFN-λ) ist von entscheidender Bedeutung für die Virusabwehr an Schleimhautoberflächen und stimuliert immunmodulatorische Signale, die auf Epithelzellen und wenige andere Zelltypen aufgrund einer eingeschränkten IFN-λ-Rezeptorexpression wirken (Wallace JW et al. 2021).

Zur Abgrenzung zu den säurestabilen Typ I-Interferonen wurde der Begriff des Typ II-Interferons für das IFN-gamma eingeführt. Entdeckt wurden die Interferone aufgrund ihrer Fähigkeit zur Interferenz mit der Virusreplikation. Später wurde zusätzlich die antiproliferative Aktivität der Interferone gefunden. Hinzu kommen eine weiter wachsende Anzahl biologischer Aktivitäten.

IFNs vom Typ I, darunter IFN-α, IFN-β, IFN-ω, IFN-ϵ, IFN-κ, IFN-δ und IFN-τ, sind potente antivirale Moleküle, die sowohl in der angeborenen Immunität (insbesondere über ihre Sekretion durch plasmazytoide dendritische Zellen) als auch in der zelleigenen Immunität (in den meisten, wenn nicht allen Zelltypen) wirken. Alle genannten IFNs binden an den IFN-alpha-Rezeptor (IFNAR), der aus zwei Untereinheiten R1 und R2 besteht, (s.u. IFNAR1-Gen und IFNAR2-Gen). Sobald die Typ-I-IFNs an den Rezeptor binden, bewirkt die Bindung die Phosphorylierung von TYK2 und JAK1, die mit IFNalphaR1 und IFNalphaR2 getrennt assoziiert sind. Die Phosphorylierung von TYK2 und JAK1 führt kosekutiv zur Phosphorylierung von STAT1/STAT2. Aktivierte STATs dimerisieren, wandern in den Zellkern und regulieren die durch Typ-I-IFN induzierte Genexpression, um die Produktion von Zytokinen und die Hochregulierung von antiviralen Effektorproteinen zu stimulieren.

Typ II-Interferone: IFN-gamma induziert weiterhin MHCII-Antigene und aktiviert Makrophagen. Typ-II-IFNs, auch IFN-γ genannt, werden hauptsächlich von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) gebildet, und NKT-Zellen sind eines der wichtigsten Zytokine für die Wirtsabwehr gegen intrazelluläre Pathogene, die mit der Antigenpräsentation, der Makrophagendifferenzierung und -aktivierung, der Produktion proinflammatorischer Zytokine, dem Zelltod, der Tumorimmunität und der Autoimmunität in Zusammenhang stehen (44). Die zytokininduzierte NK-Zellaktivierung wird durch IL-12 gesteuert. In den frühen Stadien der Infektion sezernieren Phagozyten IL-12 nach Bindung an seinen Rezeptor auf NK-Zellen, was zur Aktivierung von STAT4 und schließlich zur Produktion von IFN-γ führt. Die durch NK-Zellen vermittelte IFN-γ-Produktion fördert die Aktivierung von Phagozyten, führt zu einer erhöhten Sekretion von IL-12 durch Phagozyten und bildet schließlich eine positive Rückkopplungsschleife (Meager A et al. 2003). Der IFN-gamma-Rezeptor (IFNgammaR) ist in fast allen Zelltypen vorhanden, außer in reifen Erythrozyten. Der Rezeptor besteht aus IFNR1 und IFNR2 und gehört zur Zytokinrezeptorfamilie der Klasse II. Ähnlich wie bei den IFNs vom Typ I aktiviert IFN-γ nach der Bindung an den IFNγR den JAK-STAT-Signalweg und vermittelt verschiedene biologische Reaktionen.

Der Typ III-Interferone (bezieht sich auf IFN-λ), der 2003 erstmals beschrieben wurde. IFN-λ ist der jüngste anerkannte Typ von IFN. IFN-λ wird von den meisten Zellen sezerniert, wirkt aber aufgrund der eingeschränkten Rezeptorexpression hauptsächlich auf Epitheloberflächen (Sommereyns C et al. 2008).

Anti-IFN-I-Autoantikörper können bei Patienten gefunden werden, die mit IFN-alpha oder IFN-beta behandelt werden , und sind bei fast allen Patienten mit autoimmunem polyendokrinem Syndrom Typ-1 (APS-1) vorhanden . Sie werden auch bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) beobachtet. Sie können auch COVID-19-Infizierte betreffen (Bastard P et al. 2020). Außerdem wird berichtet, dass angeborene Fehler häufiger bei Patienten unter 60 Jahren auftreten, während Autoantikörper bei COVID-19 häufiger bei Patienten über 70 Jahren zu finden sind. 

Vereinfacht ausgedrückt unterbrechen Anti-IFN-Autoantikörper mit hohen Titern im Serum unabhängig von der Art der Interferone die Aktivierung des nachgeschalteten Reaktionswegs, indem sie die Verbindung zwischen IFNs und ihrem Rezeptor blockieren, was zu einer erhöhten Infektionsrate führt.

Die Induktion der Transkription der IFN alpha-Gene sowie des IFN beta-Gens in virusinfizierten Zellen ist ein wesentlicher Bestandteil der angeborenen Immunität. Virusstimulierte Leukozyten produzieren v.a. IFN-α. Fibroblasten produzieren hauptsächlich oder sogar ausschließlich IFN-beta. Obwohl nahezu jede Zellart IFN-alfa oder IFN-beta nach einer Virusinfektion produzieren kann, gibt es Zellen, die bis zum Tausendfachen der IFN-Menge sezernieren.

Diese sog. "natürlichen Interferon-produzierenden Zellen" auch NIPCs genannt, sind als Zellen mit einer plasmazytoiden Morphologie beschrieben. Offenbar spielen sie eine wichtige Rolle in der angeborenen Immunabwehr. Eine besondere Bedeutung bei der Erkennung pathogener Prozesse und der folgenden Typ I-IFN-Induktion haben die Toll-like-Rezeptoren. Glukokortikoide und Katecholamine hingegen, die wichtigsten Stresshormone, inhibieren die Synthese von proinflammatorischen Zytokinen, wie Interleukin-2, Tumornekrosefaktor-alfa und IFN-gamma. Dies stellt eine Verbindung zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber bakteriellen und viralen Infektionen in akuten Stressphasen her.

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