Hyper-IgE-Syndrom 1D82.4

Davis, 1966; Buckley, 1972

Seltenes, genetisch heterogenes Immundefizienz-Syndrom (Multisystemerkrankung, s.u. Immundefekte primäre angeborene/Klassifikation) mit der klinischen Trias:

• Rezidivierende Hautinfektionen v.a. durch Staphylokokken (Hautabszesse, mit geringer Inflammation(kalte Abszesse)
• Infekte des oberen und unteren Respirationstraktes (Bronchopneumonien-J18.0)
• exzessive Erhöhung des Serum-IgE-Spiegels und rekurrierende Bluteosinophilie (D72.1).

Selten; bisher sind etwa 300 Fälle in der Literatur beschrieben.

Der Phänotyp "Hyper-IgE-Syndrom" kennzeichnet sich durch einen variablen Gentoyp. Das Hyper-IgE-Syndrom 1/ HIES1 (147060) ist durch autosomal-dominante Mutationen im  STAT3-Gen gekennzeichnet.  Diese IgE-Variante ist am häufigsten vertreten! 

Milner et al. (2008) zeigten, dass die Produktion von Interleukin-17 durch T-Zellen bei Personen mit Hyper-IgE-Syndrom (HIES) nicht vorhanden ist. Sie beobachteten, dass Ex-vivo-T-Zellen von Personen mit HIES bei mitogener Stimulation mit Staphylokokken-Enterotoxin B oder bei antigener Stimulation mit Candida albicans oder Streptokinase kein IL17, aber auch kein IL2 (147680), TNF (191160) oder IFNG (147570) produzieren.

Gereinigte naive T-Zellen waren nicht in der Lage, sich in vitro in IL17-produzierende (TH17) T-Helferzellen zu differenzieren, und wiesen eine geringere Expression von ROR-gamma-t (602943) auf, was auf eine entscheidende Rolle der STAT3 (102582)-Signalübertragung bei der Bildung von TH17-Zellen hindeutet. TH17-Zellen sind eine wichtige Untergruppe der T-Helferzellen, von denen angenommen wird, dass sie bei der Beseitigung von Pilzinfektionen und bakteriellen Infektionen eine entscheidende Rolle spielen. Milner et al. (2008) folgerten daraus, dass die Unfähigkeit, TH17-Zellen zu bilden ursächlich ist für die Anfälligkeit für wiederkehrende Infektionen bei HIES 1.

Im Säuglingsalter oder frühen Kindesalter auftretend. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen.

Meist Manifestation als superinfizierte atopische Dermatitis mit rezidivierenden abszedierenden Infektionen der Haut (Gesicht, Halsbereich), der Schleimhäute der oberen (Sinusitis, Otitis media) und unteren (Pneumonie) Luftwege sowie Lungenzysten.Rezidivierende, bakterielle Infektionen mit charakteristischem Verteilungsmuster: Haut (Gesicht, behaarter Kopf, Halsregion), Schleimhäute der oberen Luftwege (Sinusitis, Otitis media) und Lungen (Pneumonie). Erreger ist überwiegend Staphylococcus aureus, aber auch andere grampositive und gramnegative Erreger werden vielfach nachgewiesen. Oft bilden sich Abszesse mit und ohne klinischen Entzündungszeichen (häufig "kalte Abszesse", jedoch nicht obligat).

Gehäuft sind mykotische Infektionen, meist als chronische chronische mukokutane Candidiasis verlaufend, mit schweren Nageldystrophien.

Zahnveränderungen: Persistierende Milchzähne wegen Nichtanlage oder verzögertem Durchbruch, hoher bogenförmiger Gaumen.

Vereinzelt sind Fälle mit assoziierter Cutis verticis gyrata beschrieben worden.

Meist ist eine exzessive polyklonale IgE-Erhöhung (Werte bis 40.000 IU/ml) im Serum nachweisbar, mit Staphylokokken- und Candida-spezifischem IgE in hohem Titer. Weiterhin kann Eosinophilie in Blut (ca. 90% aller Fälle), Sputum und Eiter vorhanden ein. Die Chemotaxis von neutrophilen Granulozyten ist inkonstant vermindert.

IgE (polyklonale Vermehrung meist > 5000 IU/ml)

RAST (häufig Staphylokokken und Candida-spezifisches IgE)

Blutbild (rezidivierende Eosinophilie)

Bei Infekten häufig fehlender oder geringer Anstieg der Akutphase-Proteine

Differenzialdiagnostisch sind die selteneren autosomal - rezessiven Varianten des Hyper-IgE-Syndroms zu beachten:

• Hyper-IgE-Syndrom 2 infolge Mutationen im DOCK8-Gen/HIES2 (243700)/(DOCK8=Dedicator of cytokinesis 8-Proteins
• Hyper-IgE-Syndrom 3 infolge Mutationen im ZNF431-Gen/HIES3 (618282)/ZNF431=Zinkfinger 431-Gen
• Hyper-IgE-Syndrom 4a/4b infolge Mutationen im IL6ST-Gen/HIES4A (619752) und HIES4B (618523)/IL6ST=Interleukin 6 Cytokine Family Signal Transducer
• Hyper IgE-Syndrom 5 infolge Mutationen im IL6R-Gen/ HIES5 (618944)/(IL6R = Interleukin6-Rezeptor)

Todesursache ist meist eine pulmonale Insuffizienz infolge rezidivierender Infektionen der unteren Luftwege (Erreger: Pseudomonas aeruginosa oder Pilzspezies, meist Aspergillusarten). Auch zerebrale mykotische Infekte können eine mögliche Todesursache sein. Maligne Lymphome und systemischer Lupus erythematodes (Einzelfallmitteilungen) können begleitend auftreten.

Davis et al. (1966) berichteten über zwei nicht verwandte Mädchen mit lebenslanger Vorgeschichte indolenter Staphylokokkenabszesse. Beide hatten kurz nach der Geburt ein Ekzem und wiesen anhaltende nässende Läsionen an den Ohren und im Gesicht auf. Die Abszesse wurden als "kalt" bezeichnet, da die Umgebung nicht warm, gerötet oder schmerzempfindlich war. Beide Mädchen hatten rote Haare und waren hellhäutig. Die Autoren vermuteten einen Defekt in der lokalen Resistenz gegen Staphylokokkeninfektionen. Eine weitere Untersuchung dieser Mädchen durch White et al. (1969) ergab normale Leukozytenfunktionen. Hill et al. (1974) und Hill und Quie (1974) fanden jedoch bei vier Mädchen mit dieser Störung einen Defekt der neutrophilen Granulozyten-Chemotaxis und sehr hohe Serum-IgE-Werte; zwei der Mädchen waren bereits von Davis et al. (1966) beschrieben worden.

Buckley et al. (1972) beschrieben 2 männliche Patienten mit Merkmalen des Job-Syndroms, wie es ursprünglich von Davis et al. (1966) beschrieben wurde. Beide Jungen wiesen extrem hohe Serum-IgE-Werte sowie sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut auf Staphylococcus aureus und Candida albicans auf. Die Autoren stellten auch eine Überstreckbarkeit der Gelenke und eine asymmetrische Gesichtsform fest.

1. Al-Shaikhly T et al. (2019) Hyper IgE syndromes: clinical and molecular characteristics. Immunol Cell Biol 97:368-379.
2. Belohradsky BH, Däumling S, Kiess W, Griscelli C (1987) Das Hyper-IgE-Syndrom (Buckley- oder Hiob-Syndrom). Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde 55: 1–39
3. Buckley RM, Wray BB, Belmaker EZ (1972) Extreme hypergammaimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics 49: 59
4. Buckley RH, Becker WG (1978) Abnormalities in the regulation of human IgE synthesis. Immun Rev 41: 288-314
5. Chamlin SL et al. (2002) Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and children. J Pediatr 141: 572-575
6. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ (1966) Job's syndrome: recurrent, 'cold,' staphylococcal abscesses. Lancet I: 1013-1015
7. Grimbacher B et al. (1999) Hyper-IgE syndrome with recurrent infections--an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 340: 692-702
8. Hochreutener H et al. (1991) Variant of Hyper-Ig-E Syndrome: The differentiation from atopic dermatitis is important because of treatment and prognosis. Dermatologica 182: 7–11
9. Ito R et al. (2003) Selective insufficiency of IFN-gamma secretion in patients with hyper-IgE syndrome. Allergy 58: 329-336

10. Milner JD et al. (2008) Impaired TH17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature 452: 773-776.