HAVCR2-Gen

Das HAVCR2-Gen (HAVCR2 steht für „Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 5q33.3 lokalisiert ist.

Das von diesem Gen kodierte Protein, der Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2 (auch TIM-3 bezeichnet), ist ein Zelloberflächenrezeptor, der an der Modulation angeborener und adaptiver Immunreaktionen beteiligt ist. Es wird angenommen, dass er eine hemmende Funktion hat. Berichte über stimulierende Funktionen lassen vermuten, dass die Aktivität durch den zellulären Kontext und/oder den jeweiligen Liganden beeinflusst werden kann (Gorman JV et al. 2014).

Das HAVCR2-Protein reguliert die Makrophagenaktivierung (Monney L et al. 2002). Hemmt T-Helfer-Typ-1-Lymphozyten (Th1) vermittelte Auto- und Alloimmunreaktionen und fördert immunologische Toleranz (Sánchez-Fueyo A et al. 2003). In CD8+-Zellen dämpft es die TCR-induzierte Signalübertragung, insbesondere durch Blockierung der NF-kappaB- und NFAT-Promotoraktivitäten, was zu einem Verlust der IL-2-Sekretion führt. Im Gegensatz dazu aktiviert es nachweislich TCR-induzierte Signale in T-Zellen, woran wahrscheinlich ZAP70, LCP2, LCK und FYN beteiligt sind.  Das Rezeptorprotein wird auf Treg-Zellen exprimiert und kann Th17-Zellantworten hemmen (Gautron AS et al. 2014).

HAVCR2 scheint als Rezeptor für LGALS9 (Galectin 9) zu dienen. Es wird angenommen, dass die Bindung an LGALS9 zur Unterdrückung von T-Zell-Antworten führt; die daraus resultierende Apoptose antigenspezifischer Zellen könnte mit der Phosphorylierung von HAVCR2 und der Störung seiner Assoziation mit BAG6 zusammenhängen.

Weiterhin wird das Rezeptorprotein auf Th1-Zellen exprimiert und interagiert mit LGALS9, das auf Mycobacterium tuberculosis-infizierten Makrophagen exprimiert wird, um die antibakterielle Aktivität einschließlich der IL-1 beta-Sekretion zu stimulieren und das intrazelluläre Bakterienwachstum zu begrenzen.

HAVCR2 kann PtSer auf apoptotischen Zellen erkennen, was zu deren Phagozytose führt. HAVCR2 vermittelt die Aufnahme von apoptotischen Zellen durch dendritische Zellen. Das Rezeptorprotein wird auf T-Zellen exprimiert und fördert die Konjugation, aber nicht die Verschlingung apoptotischer Zellen. Es wird auf dendritischen Zellen (DCs) und natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) exprimiert, reguliert die angeborene Immunantwort positiv und fördert in Synergie mit Toll-like-Rezeptoren die Sekretion von TNF-alpha. In Tumor-imfiltrierenden DCs unterdrückt es die Nukleinsäure-vermittelte angeborene Immunreaktion durch Interaktion mit HMGB1 und durch Beeinträchtigung der Nukleinsäureerkennung und des Transports von Nukleinsäuren zu Endosomen. Im Gegensatz dazu unterdrückt es nachweislich die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität (Ndhlovu LC et al. 2012).

Das von diesem Gen kodierte Protein gehört zur Immunglobulin-Superfamilie und zur TIM-Familie von Proteinen. CD4-positive T-Helfer-Lymphozyten können anhand ihrer Zytokinsekretionsmuster in die Typen 1 (Th1) und 2 (Th2) unterteilt werden. Th1-Zellen sind an der zellvermittelten Immunität gegen intrazelluläre Krankheitserreger und an Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ beteiligt, während Th2-Zellen an der Bekämpfung extrazellulärer helminthischer Infektionen und der Förderung atopischer und allergischer Erkrankungen beteiligt sind. Dieses Protein ist ein Th1-spezifisches Zelloberflächenprotein, das die Makrophagenaktivierung reguliert, Th1-vermittelte Auto- und Alloimmunreaktionen hemmt und immunologische Toleranz fördert.

Zu den Krankheiten, die mit HAVCR2 assoziiert sind, gehören:

• das Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom (T-Cell Lymphoma, Subcutaneous Panniculitis-Like) (OMIM: 618398)

und

• die Hepatitis A (HAVCR2 ist neben HAVCR1 ein Rezeptor für das Hepatitis-A-Virus).

1. Gautron AS et al. (2014) Enhanced suppressor function of TIM-3+ FoxP3+ regulatory T cells. Eur J Immunol 44:2703-2711.
2. Gorman JV et al. (2014) Regulation of T cell responses by the receptor molecule Tim-3. Immunol Res 59: 56-65.
3. Monney L et al. (2002) Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease. Nature 415:536-541.
4. Ndhlovu LC et al. (2012) Tim-3 marks human natural killer cell maturation and suppresses cell-mediated cytotoxicity. Blood 119: 3734-3743.
5. Sánchez-Fueyo A et al. (2003) Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance. Nat Immunol 4:1093-1101.