NLRP3-Protein

NLRPs (Akronym für „NACHT, LRR und PYD domains-containing Protein) sind, zusammen mit den NOD1- und NOD2-Proteinen, Mitglieder der NLR- (Nod-like Receptor) Protein-Familie und spielen als Pathogenerkennungsrezeptoren (PPRs) eine große Rolle bei der angeborenen Immunität. NLRPs werden ebenso wie die NOD-Proteine ausschließlich zytoplasmatisch exprimiert. Alle NLRPs (sie alle enthalten eine Pyrin Domäne) werden beim Menschen von einer gemeinsamen Genfamilie kodiert. NLRPs sind dadurch charakterisiert, dass sie die unterschiedlichen Inflammasom-Komplexe aktivieren können.  

NLRP3 ist ein zytosolisches Protein, das beim Menschen durch das NLRP3-Gen (auch als CIAS1 bezeichnet) kodiert wird das auf  Chromosom 1q44 lokalisiert ist. NLRP3 ist wie NLRP1, NLRP2, NLRC4 und AIM2 eines der Proteine aus denen sich Inflammasome zusammensetzen.  

Inflammasome sind unterschiedlich zusammengesetzte zytosolische Protein-Komplexe, wobei den verschiedenen NLRPs eine gewichtige  Bedeutung für ihre Funktionalität zukommt. Inflammasome kommen vorwiegend in Immunzellen wie z.B. in dendritischen Zellen und Makrophagen vor.

Das NLRP3-Inflammasom gehört zu den biologisch wichtigsten Inflammasom-Komplexen. Imiquimod aktiviert das NLRP3-Inflammasom. Imiquimod greift in die Atmungskette der Zellen eingreift wobei massiv Sauerstoffradikale freigesetzt wird. Hierbei wird eine kritische Schwelle überschritten; es kommt zu einer Aktivierung von NLRP3.   

Die Aktivierung eines Inflammasom-Komplexes führt zur Expression von unterschiedlichen Caspasen, die inaktives Interleukin-1beta und Interleukin-18 in ihre aktive Form überführen.  

NLRP3-Inflammasom-assoziierte Erkrankungen:

Das angeborene Immunsystem besitzt mit den Toll-like-Rezeptoren und den zytosolischen NLRs zwei Pathogen-Erkennungssysteme zur schnellen und unspezifischen Abwehr von Pathogenen.

DAMPs (Danger-associated molecular pattern): Auch die Bindung von nichtmikrobiellen Pathogenen -DAMPs- kann zu einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Interleukin-1beta und Interleukin-18 führen. Dabei kann es sich um unterschiedliche Pathogene wie extrazelluläres ATP (aus zerstörten  oder aktivierten Zellen), wie kristalline Strukturen (Asbest, Siliziumoxid, Harnsäure-, Kalziumpyrophosphat- oder Cholesterinkristalle) oder um reaktive Sauerstoffspezies (ROS) handeln. Allen Substanzen ist gemein, dass sie zu einer NLRP3-Aktivierung führen und somit die Freisetzung von Interleukin-1beta induzieren. Nachdem interleukin-1beta in bioaktiver Form freigesetzt wurde, bindet das Zytokin an seinen Rezeptor (IL1-Rezeptor) und initiiert Entzündungsreaktionen verschiedener Art (Dinarello CA 2009).

NLRP3-Mutationen: Einige genetisch fixierte Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit erhöhten Interleukin-1β-Serumspiegeln. Diese Autoimmunkrankheiten werden unter dem Oberbegriff "hereditäre periodische Fiebersyndrome" (Cryopyrin-associated-periodic syndromes - CAPS) zusammengefasst. Dabei handelt es sich um Syndrome mit periodisch auftretenden Fieber- und Entzündungsschüben. Auch die Familie der Kälteinduzierten autoinflammatorischen Syndrome gehört zu dieser Mutationsfamilie.

Gicht und Pseudogicht: In den letzten Jahren konnten Gicht bzw. Pseudogicht mit NLRP3 in Verbindung gebracht werden (Martinon F et al. 2006). Für beide Erkrankungen gilt als pathognetisches Prinzip das Ausfallen von Harnsäure- bzw. Kalziumpyrophosphatkristalle in den Gelenken, starke Aktivatoren von NLRP3. Die Folge ist eine markante Freisetzung von IL-1beta.

Silikose/Asbestose: Für andere kristallinen Substanzen, wie Silizium- und Asbeststaub gilt ein analoger Mechanimus. Die Aufnahme dieser Stoffe durch Alveolarmakrophagen führt NLRP3-abhängig zur vermehrten Produktion von IL-1β (Rimal B et al. 2005). Auch Dieselrußpartikel oder Zigarettenrauch vermitteln NLRP3-abhängige chronische pulomnale Entzündungsprozesse.

Morbus Alzheimer: Der Morbus Alzheimer als fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung der Gehirnnerven ist durch Ablagerung von fehlerhaft gefalteten beta-Amyloid-Peptidketten (Alzheimer-Plaques) im zentralen Nervensystem gekennzeichnet.  Phagozytierende Zellen der Mikroglia werden durch beta-Amyloid-haltige Plaques zur Phagozytose angeregt und schütten inflammatorische Zytokine aus (Simard AR et al. 2006).

Andere NLRP3-assoziierte Krankheiten:

Kontaktallergie: Diese Typ-IV-Reaktion wird mit einer Aktivierung von IL-1β und IL-18 durch das NLRP3-Inflammasom in Verbindung gebracht worden. Ein Beispiel bei dem dieser Reaktionsmechanismus nachgewiesen wurde ist die Kontaktsensibilisierung mit  2,4-Dinitrochlorbenzol (Watanabe H et al. 2007).

Psoriasis: Bei der Psoriasis aktiviert körpereigene zytosolische DNA das AIM2-Inflammasom in den Epithelzellen der Haut und initiiert damit die Entzündungskaskade.

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