Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom C84.5

Gonzales 1991

Das subkutane Pannikulitis-ähnliche T-Zell-Lymphom (SPTCL) ist eine seltene Form des "T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms", bei der zytotoxische CD8+-T-Zellen das Fettgewebe infiltrieren und inflammatorische subkutane Platten oder Knoten bilden.

In den von Gayden et al. (2018) berichteten familiären Formen des subkutanen Pannikulitis-ähnlichen T-Zell-Lymphoms waren autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im HAVCR2-Gen ursächlich.

Sowohl Kinder als auch Erwachsene können betroffen sein, wobei das Durchschnittsalter bei der Diagnose bei 36 Jahren liegt und das weibliche Geschlecht überwiegt.

v.a. untere Extremität.

Beginn mit einem "an einen Infekt erinnerenden" Krankheitsbild mit ausgeprägtem allg. Krankheitsgefühl, Fieber, Gewichtsverlust.

Der Hautbefund ist für ein kutanes T-Zell-Lymphom  untypisch. Es finden sich meist symptomlose oder leicht schmerzende, 5,0-20,0 cm durchmessende, subkutane, rote (inflammatorische),  plattenartige oder knotige Indurationen, sodass der erste klinische Eindruck eher an ein Erythema nodosum  oder ein atypisch lokalisiertes Erythem induratum erinnert. Langjährige rezidivierende Verläufe mit spontanen Remissionen sind die Regel. Ulzerationen sind die Ausnahme (bei etwa 6% der Patienten).  

Wird ein Hämophagozytose-Syndrom nachgewiesen (etwa bei 17% der Patienten) muss die prognostisch ungünstige subkutane Form des systemischen gamma/delta-T-Zell-Lymphoms in Erwägung gezogen werden. Hierbei können sich Sepsis-artige Krankheitsbilder entwickeln.

Dichtes, noduläres Infiltrat in der Subkutis, mit sehr pleomorphen lymphoiden Zellen unterschiedlicher Größe, die sich häufig kranzförmig um Lipozyten ansammeln (sog. rimming). Übersichtsbild wie bei lobulärer Pannikulitis. Angiozentrisches Wachstumsmuster mit Fettgewebsnekrosen. Granulomatöse Sekundärreaktion, Erythrophagozytose in 30% der Fälle.

Immunhistologie: Tumorzellen exprimieren T-Zell-Marker: CD3, CD8, CD43, CD45RO, nicht exprimiert wird CD4! Die Tumorzellen exprimieren zytotoxische Proteine wie Perforin, TIA-1 und Granzym.

Klonales Rearragenment von TZR-Genen kann in den meisten Fällen nachgewiesen werden.

Immunzytogenetisch. Expression des alpha/beta T-Zell-Rezeptors (TZR). Eine Expression der beta/Gamma Kette des T-Zell-Rezeptors spricht für ein subkutane Infiltration der systemischen Form des gamma/delta-T-Zell-Lymphoms (GD-TZL) mit schlechter Prognose.    

Klinisch:

• Pannikulitis: Meist subakutes Geschehen, meist schmerzhafte knotige subkutane Infiltrate.
• Profunde, zirkumskripte Sklerodermie: Langsame nicht schmerzhafte, feste Indurationen. Histologie ist diagnostisch.

Histologisch: 

• Subkutane Form des gamma/delta-T-Zell-Lymphom: Expression der gamma/delta-Kette der TZR. Wichtige DD(!) da das systemische gamma/delta-T-Zell-Lymphom eine deutlich schlechtere Prognose aufweist. 
• Lupus-Pannikulitis: Infiltration durch kleine Lymphozyten, keine Zellatypien.
• Extranodales NK/T-Zell-Lymphom: Expression von CD56; Assoziation mit EBV.    

Bei 16 Patienten mit SPTCL stellten Gayden et al. (2018) fest, dass eine immunsuppressive und chemotherapeutische Behandlung wirksam war, einige Patienten jedoch erst nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation eine vollständige Remission erreichten. Bei einem Patienten, der mit Anakinra, einem IL1-Inhibitor, behandelt wurde, kam es zu einem Verschwinden der Symptome und einer anhaltenden Verbesserung des Allgemeinzustands.

Bei einzelnen Herden ist ein Bestrahlungstherapie mit schnellen Elekronen zu erwägen. 

Meist langsam progredienter Verlauf. 5-Jahresüberlebnsrate von 80%.

Die 48 Jahre alte Patientin berichtete über ein seit 4-5 Jahren an beiden Beinen bestehendes, wechselhaft verlaufendes Krankheitsbild mit wenig schmerzenden, plattenartigen Indurationen, die sich unter Hinterlassung tief eingezogener, auch flächenhafter "Vernarbungen" von Haut und Subkutis zurückbildeten. Seit 1 Jahr seine analoge Veränderungen auch an Unterbauch aufgetreten.

Das Allgemeinbefinden der Pat. war unauffällig.

Labor: unauffällige Befunde für Blut-und Differenzialblutbild. Leberenzyme, Lipase, Amylase, alpha-1-Antitrypsin, Nierenwerte o.B.  Keine pathologischen Immunparameter. Borrelien-Serologie unauffällig.

Bildgebende Verfahren: o.B.

Histopathologischer und molekularbiologischer Befund: Dichtes, noduläres Infiltrat in der Subkutis, mit sehr pleomorphen lymphoiden Zellen unterschiedlicher Größe, die sich häufig kranzförmig um Lipozyten ansammeln (sog. rimming). Übersichtsbild wie bei lobulärer Pannikulitis. Immunhistologie: Tumorzellen exprimieren T-Zell-Marker: CD3, CD8, CD43, CD45RO, nicht exprimiert wird CD4! Klonales Rearragenment von TZR-Genen war nachweisbar.

Ther: Einleitung einer steroidalen Monotherapie (Prednisolon 1mg/kg/KG i.v.). Nach 8 Wochen komplette Rückbildung der Indurationen. Erhaltungsdosis 5mg/p.o. Nach 6 Moanten lokales Rezidiv. Jetzt Radiotherapie (GD 36 Gy, Fraktionierung 5 x /Woche 2,0Gy). Darunter komplette Rückbildung und 2 jährige Rezidivfreiheit. 

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Gayden et al. (2018) berichteten über 16 Patienten, darunter 2 Geschwisterpaare, mit SPTCL. Zwölf Patienten waren ostasiatischer Herkunft, einschließlich Polynesien, drei waren kaukasischer und europäischer Herkunft und einer war nordafrikanischer Abstammung. Die meisten Patienten stellten sich im ersten oder zweiten Lebensjahrzehnt vor (in der Regel in der späten Kindheit) und zeigten unterschiedliche Symptome einer entzündlichen Erkrankung, darunter Fieber, Gesichtsschwellungen, Müdigkeit, schmerzhafte Flanken, Panzytopenie oder Anämie und subkutane Knötchen, die auf eine Pannikulitis hindeuten. Mehrere Patienten stellten sich jedoch als Erwachsene vor. Hautbiopsien bestätigten eine Pannikulitis mit zytotoxischen CD8+ T-Zell-Infiltrationen mit Adipozytenrändern und Nekrosen, was der Diagnose SPTCL entsprach. Molekulare Untersuchungen der Hautläsionen zeigten, wenn sie durchgeführt wurden, T-Zell-Rezeptor-Beta-Ketten-Rearrangements, die in den meisten Fällen monoklonal waren.

Die Untersuchung des Knochenmarks ergab bei 14 von 16 Patienten eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und zeigte häufig eine Adipozyteneinlagerung durch CD8+ T-Zellen.

Die Laborbefunde von 1 Patienten (P4) zeigten während der aktiven Erkrankung Anzeichen einer Entzündung mit erhöhten Serumspiegeln entzündlicher Zytokine. Vom Patienten stammende T-Zellen und Makrophagen produzierten in vitro erhöhte Konzentrationen von Entzündungszytokinen, darunter TNFA, IL2  und IL1B. Zu den weiteren variablen Laborbefunden gehörten abnorme Leberenzyme, Autoantikörper und Merkmale, die mit der hämophagozytischen Lymphohistiozytose in Verbindung gebracht werden, wie erhöhte Triglyzeride, Hyperferritinämie und Hypofibrinogenämie.

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Polprasert et al. (2019) berichteten über 11 nicht verwandte Patienten ostasiatischer Abstammung mit SPTCL. Das mediane Alter bei der Diagnose betrug 32 Jahre (Spanne 5 bis 59). Multiple SPTCL-Läsionen wurden häufig an Rumpf, Augenlidern, Extremitäten und Wangenschleimhaut beobachtet. Die pathologische Analyse zeigte atypische CD8+ zytotoxische T-Zellen, die das subkutane Fettgewebe infiltrierten und die Adipozyten auskleideten. 2 der 11 Patienten entwickelten eine hämophagozytische Lymphohistiozytose. Die meisten Patienten wiesen ein monoklonales T-Zell-Rezeptor (TCR) Gen-Rearrangement auf. Alle Patienten sprachen auf eine immunsuppressive Therapie an.

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