ALPI-Gen

Das ALPI-Gen (ALPI steht für „Alkalische Phosphatase, Intestinal“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 2q37.1 lokalisiert ist.

Es gibt mindestens vier verschiedene, aber verwandte alkalische Phosphatasen (AP):

• Intestinale IAP
• Plazentare AP
• Plazentarähnliche AP und
• Leber/Knochen/Niere (gewebeunspezifische) AP.

Das ALPI-Gen kodiert für die alkalische intestinale Phosphatase, ein Bürstensaum-Metalloenzym, das Phosphat aus dem Lipid-A-Teil von Lipopolysacchariden hydrolysiert und dadurch die Agonistenaktivität des Toll-like-Rezeptors 4 drastisch reduziert. Die alkalische intestinale Phosphatase ist ein wesentlicher Bestandteil des Abwehrsystems der Darmschleimhaut und hat vermutlich eine Funktion der Verhinderung der bakteriellen Translokation im Darm (Duclaux-Loras R et al. 2018). 

Die intestinale alkalische Phosphatase (IAP) ist ein multifunktionales Protein, das nachweislich in erster Linie den Darm schützt. Die Rolle der IAP bei der Aufrechterhaltung der intestinalen Homöostase wird durch die Beobachtung unterstrichen, dass die IAP-Expression bei vielen gastrointestinalen Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), nekrotisierender Enterokolitis und metabolischem Syndrom gestört ist und dass eine exogene IAP-Supplementierung die mit diesen Erkrankungen verbundenen Ergebnisse verbessert (Singh SB et al.2021).

Zu den angeborenen Immunfunktionen von IAP gehören die Entgiftung von Lipopolysaccharid (LPS), der Schutz der Integrität der Darmbarriere, die Regulierung des Mikrobioms im Darm und seine entzündungshemmende Wirkung. Eine kürzlich entdeckte neue Funktion von IAP ist die Induktion der Autophagie. Aufgrund seiner entscheidenden Rolle in der Darmphysiologie und seines ausgezeichneten Sicherheitsprofils wird IAP in klinischen Phase-2a-Studien zur Behandlung von Krankheiten wie Sepsis-assoziierter akuter Nierenschädigung eingesetzt.

ALPI-Mutationen beeinträchtigten entweder die Stabilität oder die katalytische Aktivität von ALPI und machten das Enzym unfähig, Lipopolysaccharid-abhängige Signalübertragung zu entgiften. Die Folgen sind chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED).

Eine biallelisch vererbte Mutationen in ALPI konnte als mendelsche Ursache für entzündliche Darmerkrankungen nachgewiesen werden.

Zu den Krankheiten, die mit ALPI assoziiert sind, gehören Hypophosphatasie und Adenoidzystisches Karzinom der Trachea.

Hypophosphatasie ist eine vererbte Störung, die die Entwicklung von Knochen und Zähnen beeinträchtigt. Diese Erkrankung stört die Mineralisierung von Knochen und Zähnen. Die Anzeichen und Symptome der Hypophosphatasie sind sehr unterschiedlich und können von der Zeit vor der Geburt bis ins Erwachsenenalter hinein auftreten. Die schwersten Formen der Störung treten in der Regel vor der Geburt und im frühen Kindesalter auf. Hypophosphatasie schwächt die Knochen und macht sie weich, was zu Skelettanomalien führt, die einer anderen Knochenerkrankung im Kindesalter, der Rachitis, ähneln.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ALPI-Mutationen in das Screening nach monogenen Ursachen für entzündliche Darmerkrankungen aufgenommen werden sollten. Sie legen den Grundstein für ALPI-basierte Behandlungen bei entzündlichen Darmerkrankungen (Duclaux-Loras R et al. 2018).

1. Duclaux-Loras R et al. (2018) Human ALPI deficiency causes inflammatory bowel disease and highlights a key mechanism of gut homeostasis. EMBO Mol Med 10:e8483.
2. Hu JC et al. (2000) Characterization of a family with dominant hypophosphatasia. Europ. J. Oral Sci. 108: 189-194.
3. Kishnani PS et al. (2021) Investigation of ALPL variant states and clinical outcomes: an analysis of adults and adolescents with hypophosphatasia treated with asfotase alfa. Molec Genet Metab 133: 113-121.
4. Singh SB et al.(2021) Role of Intestinal Alkaline Phosphatase in Innate Immunity. Biomolecules 11:1784.
5. Yang Y et al. (2015) Intestinal alkaline phosphatase deficiency leads to lipopolysaccharide desensitization and faster weight gain. Infect Immun 83:247-258.