Pemphigoid bullöses (Übersicht) L12.0

Lokalisierte oder exanthematische, blasenbildende Autoimmunerkrankung der Haut und der Schleimhaut (Schleimhautbefall eher selten) des älteren Menschen mit subepidermaler Blasenbildung.

Klinische Varianten des bullösen Pemphigoids.

• Lokalisiertes bullöses Pemphigoid (z.B. lokalisiertes prätibiales bullöses Pemphigoid)
• Vegetierende bullöses Pemphigoid
• Nicht bullöses Pemphigoid
• Juveniles Pemphigoid
• Pemphigoid gestationis (Schwangerschaftspemphigoid) 
• Seborrhoisches Pemphigoid (betrifft vorwiegend ältere Frauen, Lokalisation = vordere und hintere Schweißrinne)
• Vesikulöses bullöses Pemphigoid (erinnert an eine Dermatitis herpetiformis)
• Dyshidrosiformes bullöses Pemphigoid (Bild der Dyshidrosis palmoplantaris, seltener Blasen am übrigen Körper)
• Juveniles Pemphigoid (Bullöses Pemphigoid des Kindesalters; häufig Beteiligung der Handflächen und Fußsohlen, ebenso Mundschleimhautbeteiligungen)
• Erythrodermatisches bullöses Pemphigoid (sehr seltene Form, die nach UV-Therapie auftreten kann)
• Pemphigoid nodularis (neben Blasen Auftreten von juckenden Knoten)
• Bullöses Pemphigoid unter dem Bild einer Prurigo simplex subactua
• Paraneoplastisches bullöses Pemphigoid
• Arzneimittel-induziertes bullöses Pemphigoid

Häufigste blasenbildende Autoimmundermatose. Inzidenz: 6-7/100.000 Einwohner/Jahr. Mit zunehmendem Alter Ansteigen der Inzidenz von ca. 10/100.000 Einwohner/Jahr bei 60-Jährigen auf über 40/100.000 Einwohner/Jahr bei 90-Jährigen. Es gibt Hinweise dafür, dass sich die Inzidenzen in den letzten 20 Jahren um den Faktor 2-3 gesteigert haben.

Gehäuft finden sich bullöse Pemphigoide bei Autoimmunerkrankungen, z.B. Polymyositis, Colitis ulcerosa, chronischer Polyarthritis (rheumatoide Arthritis).

Die Ätiopathogenese der Erkrankung ist unbekannt.
Beim bullösen Pemphigoid handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung mit Bildung vor allem von IgG-(IgG1- und IgG4-Subklassen) und (seltener) IgE-Autoantikörpern: Ziele sind hemidesmosomale Antigene. Die Antikörper richten sich gegen 2 Antigene der dermo-epidermalen Junktionszone: 

• das Bullöse Pemphigoid Antigen 2 (BP180; Bullöses Pemphigoid 180-kDa Protein, auch als Kollagen Typ XVII (-s.a. COL17A1-Gen) bzw BPAg2 bezeichnet.
• das Bullöse Pemphigoid Antigen 1 (BP230; Bullöses Pemphigoid 230-kDa Protein, auch BPAG1 oder Dystonin genannt). 

Die Ausbildung der Antigen-Antikörperkomplexe führt zur Komplement-vermittelten chemotaktischen Attraktion von Entzündungszellen bzw. zur Freisetzung von Proteasen und zur inflammatorischen Blasenbildung, die innerhalb der ultrastrukturellen Lamina lucida beginnen. 

Das hemidesmosomale Protein BP180 wird als das Hauptautoantigen angesehen. Hierbei handelt es sich um ein transmembranöses Glykoprotein mit einer sog. Typ-II-Orientierung (der NH2-Terminus liegt intrazellulär, der -COOH-Terminus liegt extrazellulär). Die Anteile des extrazellulären Terminus (NC161-Domäne) wirken als immundominante Abschnitte. Der Serumspiegel der Autoantikörper gegen die immundominante NC16A-Domäne von BP180 korreliert mit der Krankheitsaktivität der Erkrankung. Antikörper gegen BP 180 können bei rund 90 % der BP-Patienten nachgewiesen werden.

BP230 (BPAg1) liegt intrazellulär und ist Teil des hemidesmonsomalen Plaques. Sein Carboxylende bindet an Keratinfilamente. IgG Anti-BP230-Antikörper finden sich bei rund 70 % der Patienten (Ishiura N et al. 2008). BP230 vermittelt auf molekularer Ebene die Bindung von Keratin-Intermediärfilamenten an die hemidesmosomale Plaque. Die Autoantikörper gegen BP230 können in vivo nicht nur Entzündungsreaktionen auslösen, sondern auch die strukturelle Stabilität der Hemidesmosomen beeinträchtigen (Shih YC et al. 2020). Damit übereinstimmend ist der Befund, dass eine kleine Subpopulation von BP-Patienten selektiv Autoantikörper nur gegen BP230 aufweist (Ramcke T et al. 2022). Die Bedeutung dieses Antikörpers wird auch dadurch hervorgehoben, dass die IgG-Anti-BP230-Antikörper tendenziell proportional zur Verlängerung der Krankheitsdauer ansteigen.

IgE Anti-BP180-Antikörper finden sich bei rund 30 % der Patienten und IgE Anti-BP230-Antikörper bei rund 65 % (Hashimoto T et al. 2017). Die IgE-Anti-BP230-Werte zeigen eine starke Assoziation mit der lokalen Eosinophilen-Ansammlung (Ishiura N et al. 2008).

Seltener tritt die Erkrankung als paraneoplastisches Syndrom (Paraneoplastisches bullöses Pemphigoid), z.B. bei Prostatakarzinom, Rektumkarzinom, Bronchialkarzinom auf (Giacaman A et al. 2018).

Folgende Medikamente und Therapieverfahren werden als Auslöser eines bullösen Pemphgoid beschrieben, wenn auch seltener als beim Pemphigus: ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril), Amoxicillin, Ampicillin, Cephalexin, Diazepam, DPP-4-Inhibitoren, Etanercept, lokal angewandtes 5-Fluorouracil, Furosemid, Antikoagulanzien (direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie z.B. Rivaroxaban),Goldpräparate,  NSA (z.B. Ibuprofen), Penicillamin, Penicillin V, Salazosulfapyridin,  Sulfasalazin, Sulfonamide und Derivate, Terbinafin, Photodynamische TherapiePembrolizumab. Das Arzneimittel-induzierte BP zeigt klinisch große Variabilität. Es kann als klassisches BP, als Erythema multiforme oder als bullöses Arzneimittelexanthem in Erscheinung treten. Die Hautveränderungen beginnen innerhalb von Wochen bis Monaten nach Beginn der Medikamenteneinnahmen. Die Symptome klingen nach Absetzen des Medikamentes ab. Die serologischen und immunfluoreszenzmikroskopischen Befunde sind gegenüber dem klassischen BP unverändert.

Auslösung durch UV-Strahlen (UVB, UVA/PUVA) PUVA-Therapie und Röntgenstrahlen ist gut dokumentiert.Eine genetische Prädisposition für die Erkrankung ist mit dem Haplotyp HLA-DQB1*0301 assoziiert.

Bemerkenswert ist die Beobachtung, dass ein zerebraler Apoplex die Inzidenz eines bullösen Pemphigoids erhöht (Braun-Falco M 2018). Eine analoge Konstellation ergab sich für die Schizophrenie nicht jedoch für Angststörungen (Huang ICH et al. 2022).   

Im höheren Lebensalter auftretend, meist nach Beginn der 6. Dekade. Selten Beginn in der Kindheit.

V.a. Rumpf, Achselhöhlen, Beugeseiten der Oberarme, Nabelregion, Oberschenkelinnenseiten. Seltener besteht Beteiligung der Handflächen/Fußsohlen oder der Schleimhäute (DD Pemphigus vulgaris).

Häufig: vielgestaltiges, buntes klinisches Bild mit  Blasenbildungen an den Beugeseiten der Extremitäten und Rumpf sowie heftigem Juckreiz. Die in Schüben auftretenden, subepithelialen, prallen Blasen entstehen nicht auf unveränderter Haut sondern auf roten, großflächigen Erythemen oder urtikariellen Plaques. Sie sind häufig randständig lokalisiert. Nach Platzen der Blasen entwickeln sich Erosionen bzw. Krusten auf erythematöser Haut. Abheilung ohne Narben- oder Milienbildung. Neben abheilenden Blasen finden sich typischerweise neu entstandene Blasen; hieraus resultiert ein buntes Nebeneinander aus unterschiedlichen Entwicklungsstadien der Pemphigoid-Effloreszenzen.

Das Nikolski-Phänomen I ist negativ (wichtiges diagnostisches Phänomen zum Ausschluß des Pemphigus vulgaris).

Das Nikolski-Phänomen II (seitliche Verschieblichkeit bereits bestehender Blasen) ist hingegen positiv; dies Phänomen ist jedoch sehr unspezifisch für bullöse Dermatosen.

Mundschleimhautveränderungen (eher selten aber möglich): Meist keine Blasen nachweisbar sodern nur scharf begrenzte Erosionen (Blasen platzen rasch durch die hohen mechanischen Belastungen in der Mundhöhle). Geringe Heilungstendenz der Erosionen.

Selten: In wenigen Fällen erfolgt keine Ausbildung der klinisch wegweisenden Blasen. Damit entfällt das klinische Leitsymptom "pralle (feste) Blase" und die klare klinische Zuordnung zu den blasenbildenden Erkrankungen. Stattdessen imponiert ein klinisches Bild mit heftigem, therapieresistentem  Juckreiz, mit großflächigen Erythemen oder Plaque. Aber auch ekzematöse, Urtikaria-oder Purigo-artigen Hautveränderungen können auftreten. 

Patienten mit bullösem Pemphigoid haben eine erhöhte Assoziation mit neurologischen Störungen, die die Sterblichkeit erhöhen können. Neurologische Erkrankungen gingen dem bullösen Pemphigoid in der Mehrzahl der Fälle mit einem mittleren Zeitabstand von 6,7 Jahren voraus . Patienten mit BP hatten ein signifikant höheres Risiko für Apoplexien,  Demenz, Epilepsie, Multiple Sklerose, Morbus Parkinson (Lai YC et al. 2016)

Histologisch werden 2 Varianten des bullösen Pemphigoids unterschieden:

• Zellreiche Variante: Subepidermale Blasenbildung mit ausgeprägtem entzündlichem Infiltrat am ödematösen Blasenboden und im Blasenlumen, bestehend aus zahlreichen eosinophilen Leukozyten, Lymphozyten und neutrophilen Leukozyten.
• Zellarme Variante: Subepidermale Blasenbildung mit intakten Papillen und geringem bis fehlendem Entzündungsinfiltrat (es ist denkbar, dass der Blaseninhalt bei der nicht entzündlichen Variante eher einem Transsudat als einem Exsudat entspricht).

Bei Biopsie eines prä-Blasenstadiums (urtikarielles Infiltrat) findet sich, bei ödematösem Papillarkörper und weitgestellten Blut- und Lymphgefäßen, ein fokales, gemischtzelliges, epidermotropes Infiltrat aus Lymphozyten, zahlreichen eosinophilen und vereinzelten neutrophilen Leukozyten. Ein diagnostisch wertvolles Zeichen ist die lineare Anordnung von Leukozyten und auch Kerntrümmern an der dermo-epidermalen Junktionszone. Seltener finden sich eosinophile subkorneale Mikroabszesse.

Bemerkung: Zur Technik der Probeentnahme s.auch u. Pemphigus vulgaris.
 

Die Diagnose bullöses Pemphigoid läßt sich immunhistologisch im Zusammenhang mit den klinischen Erscheinungen und dem serologischen Befund sichern (diese Diagnostik hat eine hohe Relevanz!).  

In periläsionaler Haut, in absteigender Häufigkeit, Nachweis von C₃ (94% der Pat.), IgG (79%), IgM und IgA (jeweils < 20%) linear an der dermoepidermalen Junktionszone. Lineare IgM-Nachweise an der Basalmembran können mit einer Makroglobulinämie vergesellschaftet sein.

Wichtig ist eine periläsionale Biopsie! Die Biopsie einer Blase kann zu einem falsch positiven (Ig und C3 lagert sich unspezifisch ab) oder zu einem falsch negativen Befund (Ig/C3 werden proteolytisch abgebaut, oder das Blasendach stellt sich aus technischen Gründen überhaupt nicht dar) führen. Eine Bevorzugung einer bestimmten Körperregion wird diagnostisch nicht empfohlen.   

Pemphigoid-Antikörper: zirkulierende Antibasalmembranantikörper der IgG-Klasse bei 80-90% der Patienten. Hierbei ist das sensitivste Substrat humane Spalthaut. Mittels Immunpräzipitation und im Immuno-Blot binden die Autoantikörper v.a. an die Autoantigene BP 180 und BP230. Ein 125 kDa schweres dermales Protein bedarf der weiteren Charakterisierung.

Bei 5-10% der Patienten finden sich zirkulierende IgA-Antikörper an der epidermalen Seite.

Bei der sog. Salt-Split-Skin-Untersuchung kommt es zu einer Reaktion von Antibasalmembranantikörpern mit dem epidermalen Anteil der Blase (Blasendecke).

Die Titer der indirekten Immunfluoreszenz korrelieren nicht mit der Krankheitsaktivität.

Pemphigus vulgaris und weitere Blasenbildende Dermatosen 

Erythema anulare centrifugum:  Multiple, zunächst homogene 1,0-2,0 cm große rote Plaques, die zentral abheilen und zentrifugal expandieren. Das zentrifugale Wachstum der Plaques beträgt einige Millimeter pro Tag. Dadurch entstehen innerhalb weniger Wochen Ringformationen mit einem Durchmesser von bis zu 6,0 cm. Diese können mehrbogig zusammenfließen. Blasenbildung ist möglich. 

Typischerweise sind die Plaques oberflächenglatt. In einigen Fällen ist am inneren Rand des Rings eine feinlamelläre Schuppenkrause zu finden.    

(Tabelle 1).

Die Therapie ist nach verschiedenen klinischen Kriterien auszurichten:

• Alter und Grunderkrankungen (z.B. sehr hohes Alter, Diabetes mellitus) des Patienten.
• Art und Auslösung des Pemphigoids (z.B. medikamentös, UV-Bestrahlungen oder paraneoplastisch).
• Akuität und Ausdehnung der Erkrankung (generalisiert oder lokalisiert, Sonderform vernarbendes Pemphigoid): Bei fraglich medikamentös-induziertem bullösem Pemphigoid sind die betreffenden Medikamente ab- oder umzusetzen. Die neoplastische Auslösung ist strittig, zumal die Assoziation mit solchen Tumoren beschrieben wird, die in der hohen Pemphigoid-Altersgruppe per se gehäuft auftreten.

Merke! "Tumorsuche".

Die Lokaltherapie sollte symptomatisch erfolgen, z.B. mit milden Antiseptika wie 0,5-2% Clioquinol-Creme (z.B. Linola-Sept, Clioquinol-Creme 0,5–2%).

Alternativ: Cadexomer-Jod (Iodosorb Salbe).

Alternativ: 1% Ethacridinlactat-Salbe.

Die Blasen sind steril zu eröffnen.

Hinweis: eine randomisierte Studie zeigte, dass mit der großflächigen externen Applikation von Clobetasoplpropionat in Cremeform, (40g/Tag über 14 Tage, dann allmähliche Reduktion) die selben positiven Effekte zu erzielen sind wie mit einer systemischen Applikaiton von Prednisolon (0,5mg/kgKg). Hierbei ist jedoch anzunehmen, dass es zu systemischen Effekten dieses hochpotenten Steroids gekommen ist (Joly P et al. 2002). 

Grundsätzlich benötigen Patienten mit bullösem Pemphigoid, mit Ausnahme des lokalisierten bullösen Pemphigoids, interne Glukokortikoide wie Prednisolon (z.B. Decortin H) initial 80-100 mg/Tag kombiniert mit potenten steroidsparenden Immunsuppressiva wie Azathioprin (z.B. Imurek Filmtbl.) 100-150 mg/Tag.

Beim bullösen Pemphigoid mittleren (10-30% Körperoberflache) bis schweren (>30% KOF) Schweregrades liegen die Initialdosierungen des Glukokortikoids bei 1,5-2,0 mg/kg KG/Tag Prednison-Äquivalent i.v. Als begleitendes Immunsuppressivum sind mehrere Optionen möglich:

• Azathioprin ist häufig noch Mittel der 1. Wahl. Dosierung je nach TMP-Aktivität : 0,5-2,5 mg/kg KG/Tag. Präventiver Magenschutz mit einem Aluminium-haltigen Antazidum wie Magaldrat (z.B. Riopan 2-4 Tbl. oder 2-3 Beutel). Allgemeine Richtlinien zur Intensivpflege bei schwerer Ausprägung entsprechen denen des Pemphigus vulgaris.
• Nach Stabilisierung des Zustandes kann bei unveränderter Azathioprindosierung die Glukokortikoiddosis stufenweise reduziert werden. Das Glukokortikoid wird ab einer Dosis von < 50 mg Prednison-Äquivalenten peroral appliziert (Magenschutz mit Antazidum) und tgl. um 5 mg reduziert. Ziel ist eine Glukokortikoiddosis um oder unterhalb der Cushingschwelle (für 16-alpha-Methylprednisolon < 8 mg/Tag p.o.). Statt auf nicht halogeniertes Prednison/Prednisolon kann auch auf ein chloriertes Glukokortikoid zurückgegriffen werden, z.B. Cloprednol (Syntestan) in einer Dauerdosierung von 1,25-2,5 mg/Tag).

Weiterer Verlauf:

Nach 5-7 Monaten kann unter engmaschiger klinischer Kontrolle ein Auslassversuch bei der immunsuppressiven Therapie gemacht werden (zunächst Immunsuppressivum z.B. Azathioprin absetzen, dann schrittweise, bei weiterer Rezidivfreiheit  das Glukokortikoid).

Bei Rezidiv mit mittelhoher Immunsuppression erneut einsteigen (Prednison-Äquivalent 0,5-1,0 mg/kg KG/Tag p.o. und Azathioprin 1,0-1,5 mg/kg KG/Tag p.o.).

Weitere immunsuppresive Optionen sind:

- Dapson (1.5mg/kg KG/d p.o. Monotherapie oder adjuvant zu systemische Glukokortikoide)

- Doxycycline (200mg/d p.o. Monotherapie evnt. in Kombination mit Nicotinamide (bis 2g/d) oder adjuvant zu systemische Glukokortikoide)

- Methotrexat (bis 20mg s.c. pro Woche, Monotherapie oder adjuvant zu systemische Glukokortikoide)

- Mycophenolatmofetil (Cellcept^®, 2g/d p.o. , Kinder 15-30mg/kg KG/d).

Bei Therapieresistenz können alternativ eingesetzt werden:

• - IVIG: In kleineren Studien wurden gute Erfahrungen unter hoch dosierter i.v. Immunglobulintherapie (z.B. Intratect als Monotherapie) berichtet. Dosierung: 2,0 g/kg KG/Tag über 3 Tage verteilt, monatliche Therapiezyklen (hohe Therapiekosten!). Nach eigenen Erfahrungen sind Kombinationen mit Glukokortikoiden oder Immunadsorption meist notwendig.
• - Immunoadsorption/Plasmapherese.
• - Anti-CD20-Antikörper (Rituximab, Monoklonaler chimärer  Mensch-Maus-Antikörper gegen das CD20-Antigen, das von unreifen und reifen B-Zellen exprimiert wird, nicht jedoch von Plasmazellen)

Weiter sind in die Literatur positive Ergebnisse beschrieben worden mit:

• - Cyclophosphamid (2mg/kg KG/d p.o. )
• - Anti-IgE-Antikörper (Omalizumab)

Chronischer, schubweiser Verlauf. Die Mortalität ohne Therapie liegt im ersten Jahr bei ca. 20%-40% (!) und ist 2-3x so hoch (meist sekundäre Infektionen) wie in der vergleichbaren Altersgruppe. Hierbei ist weniger das Ausmaß der Hauterscheinungen als die Multimorbidität der Patienten entscheidend.

Assoziationen mit neurologischen Erkrankungen wie: Demenz, Morbus Parkinson, Epilepsie, multiple Sklerose sind beschrieben (Kipsgaard L et al. 2017).  

Das Typ XVII-Kollagen wird durch das COL17A1-Gen kodiert. Anders als die meisten Kollagene ist Kollagen XVII ein Transmembranprotein, ein struktureller Bestandteil von Hemidesmosomen und Multiproteinkomplexen an der dermal-epidermalen Basalmembranzone, die die Adhäsion von Keratinozyten an der darunter liegenden Membran vermitteln. 

Zu den Krankheiten, die mit dem COL17A1-Gen assoziiert sind, gehören:

• die Epitheliale rezidivierende Erosionsdystrophie, eine sehr seltene angeborene Form einer oberflächlichen Hornhautdystrophie

und

• die Epidermolysis bullosa junctionalis generalisiert intermediär (non-Herlitz).

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