Immune-related adverse events, kutane

Die Antikörper-induzierte Blockade der wichtigsten Checkpoints CTLA-4 und PD-1/PDL-1 ist inzwischen ein tragendes Therapieprinzip bei zahlreichen unterschiedlichen Tumorentitäten (Melanom, Plattenepithelzellkarzinom, Merkelzellkarzinom sowie nicht-dermatologisch bei Bronchial-, Mamma-, Nieren-, Leber-, Harnblasen- und Kopf-Hals-Tumoren). Eine Vielzahl von Checkpoints sind bekannt. Das Spektrum an unerwünschten Wirkungen ist beachtlich groß.

Kutane irAEs sind die häufigsten Nebenwirkungen bei diesen Therapien. Sie treten bei bis zu 34 % der Patienten auf, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt werden, und bei 43 % bis 45 % der Patienten, die mit CTLA-4-Inhibitoren behandelt werden (Muntyanu A et al. 2021). Die Nebenwirkungen resultieren einerseits aus einer Immunantwort gegen Normalgewebe, wobei jedes Organ betroffen sein kann. Andererseits können präexistierende kutane inflammatorische Erkrankungen (z.B. Lichen planus, Psoriasis, Sarkoidose) aktiviert bzw. reaktiviert werden. Da die den irAEs zugrunde liegenden autoreaktiven T-Zell-Klone wahrscheinlich noch lange nach Beendigung der Behandlung existieren, ist es möglich, dass irAEs lange Zeit, u.U. noch viele Jahre nach der Behandlung auftreten können. 

Die kutanen IrAEs im Einzelnen:

Exanthematische Krankheitsbilder

• Lichenoide Exantheme
  • Klassischer Lichen planus (Boyle MM et al.2022)
  • Lichen (ruber) planus pemphigoides (Boyle MM et al.2022)
• Makulopapulöse und morbilliforme Exantheme
  • Psoriasis (Troyanova-Slavkova S et al. 2018; Guven D et al. (2020)
• Neutrophile Dermatosen:
  • Sweet-Syndrom (Ravi Vet al. 2019)
  • Pyoderma gangraenosum (Ravi Vet al. 2019)
  • Psoriasis pustulosa palmaris et plantaris (Furuta H et al. 2021)
  • Pustulöse Nagelpsoriasis (Di Altobrando A et al. 2020)
  • Hidradenitis suppurativa (Maillard A et al. 2021)
• Multiforme Exantheme
  • Erythema (exsudativum) multiforme (Kadoi R et al. 2024)
  • Stevens-Johnson-Syndrom (Geisler AN et al. (2020)
  • Toxische epidermale Nekrolyse (Collins LK et al. 2017)
  • "Nicht-autoimmunologische bullöse Exantheme" (Kadoi R et al. 2024)
  • DRESS (Collins LK et al. 2017)

Autoimmunologische Erkrankungen

• Kollagenosen
  • Lupus erythematodes (v.a. Subkakut-kutaner Lupus erythematodes)
  • Dermatomyositis
  • Sklerodermie systemische 
  • Sicca-Syndrom/Sjögren-Syndrom
  • Antiphospholipid-Syndrom
  • akute und chronische Graft-versus-host-Disease (Curran CS et al. 2019).
• Autoimmunologische Blasenbildungen:
  • Bullöses Pemphigoid (Lopez AT et al. 2018)
  • Pemphigus vulgaris (Krammer S et al. (2019)
  • IgA-Pemphigus (Bruijn TVM et al. 2024)
• Sonstige autoimmunologische Erkrankungen
  • Vitiligo (Sibaud V 2018)
  • Poliose (Guidry J et al. 2018)
  • Alopecia areata/universalis (Guidry J et al. 2018)

Granulomatöse Immunreaktionen

• Sarkoidose und sarkoide Reaktionen in Lunge, Haut und Nieren (Collins LK et al. 2017; Reddy SB et al. 2017; Yousuf H et al. (2020)
• Granuloma anulare (klassischer sowie dsseminierter Typ) (Choi R et al. 2023)

Kutane Vaskulitiden:

• Riesenzellarteriitis (Giant-cell-Arteriitis) (Couette N et al. 2021)
• IgA-Vaskulitis (Nagaoka-Takatori A et al. 2021)

Verschiedenes: 

• Kryoglobulinämie (Rogers BB et al. 2021)
• Immunthrombozytopenien (Rogers BB et al. 2021)
• Autoimmunhämolytische Anämie (Rogers BB et al. 2021)
• Pannikulitis (Jiang B et al. 2017)
• Erythema nodosum (Tetzlaff MT et al. 2017)

irAEs treten bei 47–60 % der mit CTLA-4-Inhibitoren und bei 30–40 % der mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelten Patienten auf (Kumar V et al. 2017). In der Regel treten sie innerhalb der ersten Behandlungswochen auf, manchmal auch direkt nach der ersten Verabreichung (Geisler AN et al. 2020; Quach HAT et al. 2021).

Im Gegensatz dazu variierte die Häufigkeit kutaner irAEs je nach verabreichtem ICI. Bei einer Anti-CTLA-4-Monotherapie ist die Inzidenz kutaner irAEs höher als bei einer Anti-PD-1- (34–42 %) und Anti-PD-L1-Monotherapie (bis zu 20 %), während die Kombinationstherapie mit Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Wirkstoffen die höchste Inzidenz (59–72 %) aufweist (Watanabe T et al. 2023; Sandigursky S  et al. 2018).

In der Schweregradanalyse wurden bei etwa 25 % der mit Anti-CTLA-4-Wirkstoffen behandelten Patienten kutane irAEs beobachtet, von denen 2,4 % Grad 3 und 4 (schwer bis lebensbedrohlich) aufwiesen (Watanabe T et al. 2023; El Osta B  et al. 2017).

Darüber hinaus hängt die Prävalenz kutaner irAEs von der Art des Malignoms ab, der mit ICI behandelt wird; kutane irAEs treten bei MM häufiger auf als bei NSCLC  und Nierenzellkarzinom (RCC) (Khoja L et al.2017). Verschiedene Tumorarten weisen unterschiedliche Inzidenzen und Schweregrade kutaner irAEs auf, obwohl dieselben ICIs zur Behandlung eingesetzt werden. Die Gründe für diese Asssoziation sind nicht klar, aber das Immuninfiltrat, die adaptive Immunantwort und die Neoantigenbildung könnten beeinflusst werden und somit die unterschiedlichen Hauttoxizitäten erklären (Khoja L et al.2017).
 

Tumore und die Tumormikroumgebung (TME) exprimieren mehrere inhibitorische Signalwege die zu einer Dysfunktion der T-Zellen und einer Immunflucht führen. Obwohl die Blockade von PD-1 und/oder CTLA-4 die Aktivierung von T-Zellen fördern und eine wirksame Antitumorfunktion ausüben kann, wird angenommen, dass die überschießende Aktivierung autoreaktiver T-Zellen mit der daraus resultierenden überschießenden Autoimmunität ursächlich für eine irAE ist (Dai S et al. 2014).

Die Regulation der T-Zell-Aktivität wird über eine Interaktion von T-Zell-Rezeptoren (TCR) mit Antigen- präsentierenden MHC-Molekülen gesteuert. Neben diesen TCR-MHC -Interaktionen greifen viele weitere Kontrollmoleküle -Checkpoints- in die Regulation einer T-Zell-Immunreaktion ein. Sie können die T-Zell-Antwort entscheidend verändern. Insbesondere die Checkpoints CTLA-4 und PD-1/PD-L1 sind als relevante Checkpoints identifiziert. Der klinische Nutzen der Checkpoints-Inhibitoren in der Therapie zahlreicher Tumoren z.B. des metastasierenden Melanoms aber auch andrer Tumorentitäten (Mammakarzinome, Nieren- , Kopf-Hals-Tumore) ist unbestritten.

Nebenwirkungen an Haut- und Schleimhäuten (irAEs ) im Einzelnen:

• irAE -induzierte makulopapulöse Exantheme: Unspezifische makulopapulöse, rumpfbetonte Exantheme treten bei etwa 10–25 % der monotherapuetisch behandelten Patienten innerhalb von 2–6 Wochen nach Behandlungsbeginn auf, manchmal sogar schon nach der allerersten Gabe von CPI. Bei  Kombinationstherapien (Ipilimumab/Nivolumab) häufiger (40%) und früher auf als bei Monotherapien mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren. Die Exantheme verlaufen in der Regel mild. Juckreiz und leichte Schuppenbildung können auftreten. Begleitend können Mukositiden und Mundtrockenheit auftreten. Histologisch zeigt sich häufig eine (meist unspektakuläre) perivaskuläre lymphozytäre (v.a. CD8+-T-Lymphozyten) Infiltration der oberflächlichen Dermis, manchmal mit einigen Eosinophilen und Spongiose. Eine sorgfältige Anamnese in Bezug auf Medikamente ist unerlässlich, um andere Arzneimittel als mögliche Auslöser auszuschließen.
• irAE -induzierte lichenoide Exantheme: Lichenoide Exantheme sind häufig und treten hauptsächlich in Verbindung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren auf; bis zu 17 % der Patienten sind betroffen. Sie treten Wochen oder sogar Monate (im Durchschnitt 12 Wochen) nach Beginn der Behandlung auf (später als makulopapulöse Exantheme). Differenzialdiagnostisch muss der klassische Lichen planus beachtet werden. Bei den lichenoiden Arzneimittelausschlägen sind häufiger die Streckseiten der Gliedmaßen einschließlich der Handrücken sowie die lichtexponierten Bereichen betroffen. Treten lichenoide Hautveränderungen innerhalb der ersten Monate nach Beginn einer PD-1/PD-L1-Behandlung auf, ist aufgrund der berichteten Häufigkeit ein Zusammenhang mit der Immuntherapie wahrscheinlich. In diesem Zusammenhang sind sind Untersuchungsergebnisse bemerkenswert, die daraufhindeuten, dass beim idiopathischen Lichen planus, die Expression von PD-1 und PD-L1 auf infiltrierenden Entzündungszellen, vorwiegend auf Lymphozyten vermindert ist (Shirouchi K et al. 2021).   
• irAE -induzierte Erythematosquamöse und papulosquamöse Exantheme: Psoriasiforme Exantheme treten hauptsächlich in Verbindung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren auf. Sie können entweder de novo oder als Verschlimmerung einer bereits bestehenden Psoriasis auftreten. Meist treten die Exantheme innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf (!) während de novo-Manifestationen in der Regel später, etwa drei Monate nach Behandlungsbeginn, auftreten. Das klinische Erscheinungsbild zeigt in der Regel eine Plaque-Psoriasis; andere Subtypen wie palmoplantare oder pustulöse Psoriasis , Psoriasis guttata, erythrodermische oder inverse Psoriasis wurden seltener beobachtet. irAE -induzierte papulosquamöse Exantheme können auch einer Pityriasis rubra pilaris ähneln.
• Autoimmunologische Blasenbildungen: irAE -induzierte bullöses Pemphigoid (BP): Das Bullöse Pemphigoid  tritt v.a. bei PD-1/PD-L1-Inhibitoren durchschnittlich sechs Monate nach Beginn der Behandlung auf. Das BP ist zwar die häufigste mit einer Immuntherapie assoziierte bullöse Autoimmundermatose ist jedoch eine eher seltene irAE. Sie tritt bei etwa 0,9 % der Patienten auf (Inzidenz in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 7,6 pro 100.000 pro Jahr). Ähnlich wie bei der klassischen Form zeigt das präbullöse Stadium stark juckende, urtikarielle, auch makulopapulöse Erytheme, wobei die typischen festen subepidermalen Blasen im späteren Verlauf der Krankheit auftreten. Auch die Mundschleimhäute können betroffen sein. Histopathologie und Immunpathologie ähneln dem klassischen bullösen Pemphigoid. Die direkte Immunfluoreszenz zeigt lineare Ablagerungen von C3 und/oder IgG entlang der dermoepithelialen Junktionszone. Autoantikörper gegen BP180 werden bei 75% aller Patienten gefunden, während Antikörper gegen andere Komponenten der dermoepidermalen Junktionszone viel seltener sind. Bemerkung: Negative Ergebnisse bei Autoantikörpern schließen die Diagnose jedoch nicht aus.
• irAE -induzierte Pemphigus-Krankheiten: Es gibt wenige Einzelfallberichte über irAE-induzierten paraneoplastischen Pemphigus, Pemphigus vulgaris und IgA-Pephigus (Bruijn TVM et al. 2024; Nakamura H et al. 2023).
• irAE -induzierte  Kollagenosen sind selten (kutaner Lupus erythematodes/Dermatomyositis). Das Auftreten von kutanem LE, am häufigsten subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE), wurde zwei Wochen bis mehrere Monate (im Durchschnitt etwa zehn Wochen) nach Beginn der Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor gemeldet. Die Inzidenz wurde bei Patienten die mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor behandelt wurden, wurde auf 0,5 % geschätzt (die Inzidenz von systemischem Lupus erythematodes in der Allgemeinbevölkerung wird auf 0,6 pro 100.000 geschätzt, wobei in bis zu einem Drittel der Fälle ein Zusammenhang mit Medikamenten wahrscheinlich ist). Das klinische Bild des irAe-induzierten SCLE zeigt häufig, solar akzentuierte anuläre oder scheibenförmige Plaques, auch Erythema multiforme ähnelnde Varianten sind bekannt. Das Ausmaß der einzelnen Merkmale variiert zwischen den klinischen Subtypen, wobei fließende Übergänge bestehen. 
• Die Dermatomyositis kann sich bei einem Patienten unter ICIs mit ausgeprägten Hautläsionen präsentieren wie einem heliotropen periorbitalen Erythem, ausgedehnten Erythemen an Rumpf und Gliedmaßen, ebenfalls mit solarem Muster. Die Symptome beginnen recht häufig kurz nach Beginn der Behandlung, manchmal sogar nach der allerersten Verabreichung von CPI. ANA sind oft positiv, während myositis-spezifische Autoantikörper fehlen können. In vielen Fällen sind Myositis-spezifische Autoantikörper Antikörper gegen den Transkriptionsintermediärfaktor 1γ (TIF-1γ wird mit paraneoplastischer Dermatomyositis in Verbindung gebracht) nachweisbar. 
• Schwere irAE-induzierte kutane Arzneimittelreaktionen: Schwere bullöse Arzneimittelreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder die Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden als sehr seltene Nebenwirkungen der Immuntherapie gemeldet. Sie äußern sich typischerweise durch schnell fortschreitende, zusammenwachsende, dunkelrote Patches und figurierte, multiforme Plaques mit Blasenbildung, positivem Nikolski-Phänomen und hämorrhagisch-erosiver Beteiligung der Schleimhäute. Häufig wurde bei der Erstanwendung das ursächliche Medikament innerhalb der letzten vier Wochen eingenommen. Die lange Halbwertszeit von Substanzen wie Pembrolizumab könnte erklären, warum Reaktionen drei Wochen nach der ersten Verabreichung oder kurz nach der zweiten Dosis auftreten. Es wurden auch einzelne Fallberichte über verzögerte schwere bullöse Arzneimittelreaktionen nach Immuntherapie veröffentlicht. In diesen Fällen gingen den bullösen Läsionen unspezifische makulopapulöse Exantheme voraus. Aufgrund einer Reihe von histopathologischen und klinischen Überschneidungen kann es recht schwierig sein, SJS/TEN von den viel häufigeren bullösen lichenoiden Exanthemen zu unterscheiden. Letztere weisen jedoch eine langsamere klinische Progression, eine weniger schwere Beteiligung der Schleimhäute und eine bessere Prognose auf. Die Histopathologie bei SJS/TEN zeigt eine zytotoxische Interface-Dermatitis mit unterschiedlicher epidermaler Nekrose und spärlicher lymphozytärer dermaler Infiltration. Andererseits begünstigen Akanthose, Hypergranulose und eine ausgeprägtere lichenoide lymphozytäre Infiltration die Diagnose einer lichenoiden Arzneimittelexanthem. Für die Differentialdiagnose ist eine sorgfältige Anamnese der Medikamente unerlässlich, um andere mögliche Ursachen für SJS/TEN wie Allopurinol, Sulfonamide oder aromatische Antikonvulsiva zu identifizieren. Bullöse Autoimmundermatosen und das Staphylokokken-verbrühte Hautsyndrom (SSSS) müssen ausgeschlossen werden. Es existieren nur wenige Einzelfallberichte über andere schwere kutane Arzneimittelreaktionen bei Immuntherapie wie das DRESS-Syndrom (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose).
• Andere entzündliche Hautreaktionen:
  • Morbus Grover: Ein Morbus-Grover-ähnliches Exanthem mit juckenden Papeln und Papulovesikeln, hauptsächlich am Rumpf, wurde im Zusammenhang mit einer CPI-Behandlung berichtet, die häufig innerhalb der ersten 3–6 Wochen nach Behandlungsbeginn auftritt.
  • Sweet-Syndrom:  Saftige erythematöse Plaques und Fieber in zeitlichem Zusammenhang mit der Immuntherapie können auf das Sweet-Syndrom hinweisen. In der Regel wurden Fälle bei Patienten gemeldet, die mit Ipilimumab (einem CTLA-4-Inhibitor) behandelt wurden.
  • Akute GvHD: Immun-Checkpoint-Inhibitoren werden zunehmend bei Patienten mit allogener Stammzelltransplantation eingesetzt, so  bei rezidivierendem oder behandlungsrefraktärem Hodgkin-Lymphom. Dies scheint mit einem erhöhten Risiko (>50% der Patienten) für eine Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) verbunden zu sein, insbesondere für eine schwere akute GvHR, und muss bei diesen Patienten berücksichtigt werden (Haverkos BM et al. 2017).
• Verschiedenes: Eine Immuntherapie kann auch ursächlich für andere kutane irAE sein wie sarkoidartige Reaktionen, Vitiligo (v.a.bei bei Patienten mit malignem Melanom), Lipodystrophien und Pruritus hervorrufen. In mehreren Studien wurde eine kutane irAE unter Immuntherapie mit einem besseren therapeutischen Ansprechen in Verbindung gebracht. Dies galt insbesondere für Vitiligo bei Melanompatienten. Einige Studien weisen jedoch auf einen ähnlich positiven Zusammenhang zwischen immuntherapieassoziierten Exanthemen und dem therapeutischen Ansprechen hin (Watanabe T et al. 2023).

Weitere betroffene Organe sind:

• Magen: Autoimmungastritis (K29.5); Lymphozytäre Gastritis (K29.6)
• Darm: Ileitis; Ileocolitis; Ischaemische Kolitis(K55.9); Mikroskopische Kolitis (K52.8); Colitis ulcerosa(K51.9); Immunologische Kolitis durch Checkpoint-Inhibitor-Therapie
• Leber: Autoimmunhepatitis; Eosinophile Hepatitis
• Herz: Autoimmunmyokarditis; Myokardial Fibrose; Autoimmunperikarditis
• Endokrinum: Hypophysitis, Thyreoiditis; Autoimmun-Diabetes mellitus; Hyperparathyroidismus; Hypogonadismus
• Lunge: Alveolitis; Pneumonitis; Pulmonäre Fibrose
• ZNS: Aseptische Meningitis; Enzephalitis; Polyneuropathien
• Auge: Konjunktivitis; Episkleritis/Skleritis; Orbital Inflammationen; Uveitis; Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
• Niere: Akute tubulointerstitielle Nephritis; Renale tubuläre Azidose; Glomerulonephritis
• Skelett: Arthralgien /Polyarthralgien; Arthritiden
• Sarkoidose: Sarkoidose der Lunge, Sarkoidoe der Haut, Sarkoidose der Nieren

Beurteilung des Schweregrads kutaner irAEs: Die American Society of Clinical Oncology hat ein System zur Einstufung des Schweregrads kutaner irAEs entwickelt. Dieses System bietet geeignete Richtlinien für die Behandlung kutaner irAEs je nach Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) und zusätzlichen Manifestationen. KutanenirAEs werden auf der Grundlage des histologischen und klinischen Schweregrads und des Prozentsatzes der BSA-Beteiligung nach der 5-stufigen Skala der „Common Terminology Criteria for irAEs (immun-indizierte Adverse Events)“ (CTCAE) des National Cancer Institute klassifiziert. (Brahmer JR et al. 2028). Eine metaanalytische Analyse von 36 Phase-II/III-Studien ergab eine gepoolte Inzidenz zwischen 54 % und 76 % für alle unerwünschten Ereignisse (Ramos-Casals M et al. 2020).

Tumorspezifische Muster von irAEs: Insgesamt scheinen die irAEs nicht spezifisch für die Art des Malignoms zu sein (Pauken KE et al. 2019). Jedoch deuten einige Daten darauf hin, dass die Häufigkeit spezifischer irAEs bei Personen mit unterschiedlichen Tumorentitäten die den selben ICI erhielten, variiert, was darauf hindeutet, dass unterschiedliche organspezifische Immunmikroumgebungen spezifische irAE-Muster verursachen können. Ein Vergleich von irAEs aufgrund von PD-1-Inhibitoren bei Melanomen, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Nierenzellkarzinomen zeigte beispielsweise, dass Patienten mit Melanomen häufiger dermatologische (insbesondere Vitiligo) und gastrointestinale irAEs hingegen seltener Pneumonitiden hatten als Patienten mit anderen Tuorentitäten (Khoja L et al. 2017).

Kombinationstherapien: Der zunehmende Einsatz von Kombinationsstrategien (Kombination von Immuntherapien mit herkömmlichen Behandlungen wie Chemotherapie oder die Kombination zweier Arten von Immuntherapien) verbessern die Wirksamkeit der Chekcpoint-Inhibitoren, verstärken aber auch die irAEs. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse ist bei einer Kombinationstherapie höher und schwerer als bei einer Monotherapie (Wolchok JD et al 2017)

Darüber hinaus kann der Phänotyp der organspezifischen irAEs durch Kombinationstherapien verändert werden. Eine Studie mit 30 Patienten mit klinisch bestätigter Arthritis zeigte, dass bei Personen, die mit einer ICI-Kombinationstherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Personen, die mit einer ICI-Monotherapie behandelt wurden, mit höherer Wahrscheinlichkeit irAEs früher eintraten, Arthritiden sowie höhere C-reaktive Proteinwerte zu erwarten waren. Bei den mit einer ICI-Monotherapie behandelten Patienten war die Wahrscheinlichkeit höher, dass zunächst eine Beteiligung kleiner Gelenke und Arthritis als einzige irAE auftraten. Darüber hinaus war die Kombinationstherapie mit einem höheren Risiko und einem früheren Auftreten von irAEs verbunden, wobei die Zeit bis zum Auftreten im Vergleich zur Monotherapie bis zu fünfmal kürzer war (32/ 146 Tage)

Risikofaktoren: Die Häufigkeit von irAEs variiert stark je nach verwendetem ICI und dem ausgelösten organspezifischen Schaden, was darauf hindeutet, dass es eine bestimmte Population von Personen gibt, die anfällig für die Entwicklung von irAEs sind, möglicherweise aufgrund eines unbekannten genetischen Hintergrunds (Sandigursky S et al. 2018). Darüber hinaus gibt es erhebliche individuelle Reaktivitäten, da einige Patienten nach monatelanger Therapie keine irAEs entwickeln, andere hingegen nach einer einzigen Infusion lebensbedrohliche irAEs. Eine Erklärung hierfür könnte darin liegen, dass einige Personen eine z.B. familiäre Veranlagung für Autoimmunität haben. Darüber hinaus wurde eine Reihe von CTLA4- und PDCD1-Polymorphismen mit mehreren Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Ob andere epidemiologische Merkmale, wie die ethnische Zugehörigkeit des Patienten, mit dem Risiko von irAEs in Zusammenhang stehen, ist nicht bekannt. Das Alter scheint keine Rolle zu spielen.

Bei Verdacht auf ein immuntherapieassoziiertes Exanthem besteht der erste diagnostische Schritt darin, alternative Ursachen wie einen durch andere Medikamente verursachten Arzneimittelexanthem oder ein infektiöses Exanthem auszuschließen. Das Auftreten von Hautreaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der Immuntherapie spricht für einen CPI-assoziierten Ursprung, sobald die Differentialdiagnosen ausgeschlossen wurden .

Makulopapulöse Exantheme können auch Vorläufer spezifischerer Exantheme oder schwerer kutaner Arzneimittelreaktionen sein. Schwere, behandlungsresistente oder atypische Exantheme erfordern daher immer eine umfassende dermatologische Untersuchung, einschließlich Hautbiopsie (Histologie und direkte Immunfluoreszenz) und fallspezifische Laboranalysen. Das Auftreten bekannter Warnzeichen für schwere kutane Arzneimittelreaktionen (Fieber, Schwellung von Gesicht und Lymphknoten, Eosinophilie, Beteiligung der Schleimhäute, gräuliche Haut mit erhöhter Schmerzempfindlichkeit, epidermale Ablösung, Erosionen) erfordert eine rasche Beurteilung. Treten Exantheme vor allem an lichtexponierten Arealen auf, muss der Patient auf weitere Hautreaktionen untersucht werden, die auf eine Kollagenose hinweisen können. In diesen Fällen werden histologische und laborchemische Untersuchungen empfohlen, einschließlich ANA, SSA-/SSB, dsDNA, Anti-Histon- und Myositis-Antikörper sowie die Bestimmung der Kreatinkinase-Werte bei Muskelbeschwerden.

Bei bullösen Hautreaktionen oder Hautläsionen mit ausgeprägtem, behandlungsresistentem Juckreiz müssen bullöse Autoimmundermatosen ausgeschlossen werden – insbesondere das bullöse Pemphigoid. Dies erfordert eine Hautbiopsie und eine serologische Untersuchung einschließlich indirekter Immunfluoreszenz und Bestimmung der BP-180/BP-230-Autoantikörper.

Der Schweregrad der kutanen irAEs wird gemäß der CTCAE-Klassifikation (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (Grade I–V) eingestuft. Dieses System bietet geeignete Richtlinien für die Behandlung kutaner irAEs je nach Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) und zusätzlichen Manifestationen. Kutane irAEs werden auf der Grundlage des histologischen und klinischen Schweregrads und des Prozentsatzes der BSA-Beteiligung nach der 5-stufigen Skala der „Common Terminology Criteria for irAEs (immun-indizierte Adverse Events)“ (CTCAE) des National Cancer Institute klassifiziert. (Brahmer JR et al. 2028). Eine metaanalytische Analyse von 36 Phase-II/III-Studien ergab eine gepoolte Inzidenz zwischen 54 % und 76 % für alle unerwünschten Ereignisse (Ramos-Casals M et al. 2020).

Die meisten Exantheme im Zusammenhang mit einer Immuntherapie werden als leicht eingestuft, mit weniger als 3 % höhergradigen Reaktionen (≥ CTCAE-Grad III) bei Monoimmuntherapie und weniger als 5 % bei kombinierter Immuntherapie (PD-1-Inhibitoren plus CTLA-4-Inhibitoren). Selbst ausgeprägte Hautausschläge, die eine dermatologische Konsultation erforderten, führten nur in 25 % der Fälle zu einer Unterbrechung der onkologischen Behandlung, von denen 16 % ihre Behandlung anschließend wieder aufnehmen konnten.

Tumorspezifische Muster von irAEs: Insgesamt scheinen die irAEs nicht spezifisch für die Art des Malignoms zu sein (Pauken KE et al. 2019). Jedoch deuten einige Daten darauf hin, dass die Häufigkeit spezifischer irAEs bei Personen mit unterschiedlichen Tumorentitäten die den selben ICI erhielten, variiert, was darauf hindeutet, dass unterschiedliche organspezifische Immunmikroumgebungen spezifische irAE-Muster verursachen können. Ein Vergleich von irAEs aufgrund von PD-1-Inhibitoren bei Melanomen, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Nierenzellkarzinomen zeigte beispielsweise, dass Patienten mit Melanomen häufiger dermatologische (insbesondere Vitiligo) und gastrointestinale irAEs hingegen seltener Pneumonitiden hatten als Patienten mit anderen Tuorentitäten (Khoja L et al. 2017).

Kombinationstherapien: Der zunehmende Einsatz von Kombinationsstrategien (Kombination von Immuntherapien mit herkömmlichen Behandlungen wie Chemotherapie oder die Kombination zweier Arten von Immuntherapien) verbessern die Wirksamkeit der Chekcpoint-Inhibitoren, verstärken aber auch die irAEs. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse ist bei einer Kombinationstherapie höher und schwerer als bei einer Monotherapie (Wolchok JD et al 2017)

Darüber hinaus kann der Phänotyp der organspezifischen irAEs durch Kombinationstherapien verändert werden. Eine Studie mit 30 Patienten mit klinisch bestätigter Arthritis zeigte, dass bei Personen, die mit einer ICI-Kombinationstherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Personen, die mit einer ICI-Monotherapie behandelt wurden, mit höherer Wahrscheinlichkeit irAEs früher eintraten, Arthritiden sowie höhere C-reaktive Proteinwerte zu erwarten waren. Bei den mit einer ICI-Monotherapie behandelten Patienten war die Wahrscheinlichkeit höher, dass zunächst eine Beteiligung kleiner Gelenke und Arthritis als einzige irAE auftraten. Darüber hinaus war die Kombinationstherapie mit einem höheren Risiko und einem früheren Auftreten von irAEs verbunden, wobei die Zeit bis zum Auftreten im Vergleich zur Monotherapie bis zu fünfmal kürzer war (32/ 146 Tage)

Risikofaktoren: Die Häufigkeit von irAEs variiert stark je nach verwendetem ICI und dem ausgelösten organspezifischen Schaden, was darauf hindeutet, dass es eine bestimmte Population von Personen gibt, die anfällig für die Entwicklung von irAEs sind, möglicherweise aufgrund eines unbekannten genetischen Hintergrunds (Sandigursky S et al. 2018). Darüber hinaus gibt es erhebliche individuelle Reaktivitäten, da einige Patienten nach monatelanger Therapie keine irAEs entwickeln, andere hingegen nach einer einzigen Infusion lebensbedrohliche irAEs. Eine Erklärung hierfür könnte darin liegen, dass einige Personen eine z.B. familiäre Veranlagung für Autoimmunität haben. Darüber hinaus wurde eine Reihe von CTLA4- und PDCD1-Polymorphismen mit mehreren Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Ob andere epidemiologische Merkmale, wie die ethnische Zugehörigkeit des Patienten, mit dem Risiko von irAEs in Zusammenhang stehen, ist nicht bekannt. Das Alter scheint keine Rolle zu spielen.

1. Boyle MM et al.(2022) Lichen Planus Pemphigoides Associated With PD-1 and PD-L1 Inhibitors: A Case Series and Review of the Literature. Am J Dermatopathol 44:360-367.
2. Brahmer JR et al. (2028) Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American society of clinical oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 36:1714–68.
3. Bruijn TVM et al. (2024) IgA pemphigus as an immune checkpoint inhibitor-associated skin manifestation. JAAD Case Rep 47:41-43.
4. Carbone ML et al. (2023) Insight into immune profile associated with vitiligo onset and anti-tumoral response in melanoma patients receiving anti-PD-1 immunotherapy. Front Immunol 14:1197630.
5. Choi R et al. (2023) Janus kinase-signal transducers and activators of transcription (JAK-STAT) activation in anti-programmed death-1 (PD-1) therapy-Associated granuloma annulare: a case series. Int J Dermatol 62:e323-e325.
6. Collins LK et al. (2017) Cutaneous adverse effects of the immune checkpoint inhibitors. Curr Probl Cancer 41:125-128.
7. Couette N et al. (2021) Giant cell arteritis associated with PD-1 inhibition. BMJ Case Rep 14:e246443.
8. Curran CS et al. (2019) PD-1 immunobiology in systemic lupus erythematosus. J Autoimmun 97:1-9.
9. Dai S et al. (2014) The PD-1/PD-Ls pathway and autoimmune diseases. Cell Immunol 290:72–79.
10. Damo M et al. (2023) PD-1 maintains CD8 T cell tolerance towards cutaneous neoantigens.  PD-1 maintains CD8 T cell tolerance towards cutaneous neoantigens. Nature 619:151-159.
11. Di Altobrando A et al. (2020) Severe de-novo palmoplantar and nail psoriasis complicating Nivolumab treatment for metastatic melanoma. Dermatol Ther 33:e13363.
12. El Osta B  et al. (2017) Not all immune-checkpoint inhibitors are created equal: Meta-analysis and systematic review of immune-related adverse events in cancer trials. Crit Rev Oncol Hematol 119:1–12
13. Enrico D et al. (2020) Antidrug Antibodies Against Immune Checkpoint Blockers: Impairment of Drug Efficacy or Indication of Immune Activation? Clin Cancer Res 26:787-792.
14. Furuta H et al. (2021) Palmoplantar Pustulosis Caused by Immune-Checkpoint Inhibitors. Clin Lung Cancer 22:e829-e832.
15. Geisler AN et al. (2020) Immune checkpoint inhibitor-related dermatologic adverse events. J Am Acad Dermatol 83:1255-1268.
16. Guidry J et al. (2018) PD-1 inhibitor induced alopecia areata. Dermatol Online J 24:13030/qt2vj8b7cv.
17. Gupta T et al. (2024) Tracking in situ checkpoint inhibitor-bound target T cells in patients with checkpoint-induced colitis. Cancer Cell 42:797-814.
18. Guven D et al. (2020) Development of de novo psoriasis during nivolumab therapy in a patient with small cell lung cancer. J Oncol Pharm Pract 26:256-258)
19. Haverkos BM et al. (2017) PD-1 blockade for relapsed lymphoma post-allogeneic hematopoietic cell transplant: high response rate but frequent GVHD. Blood 130:221-228.
20. Jiang B et al. (2017) Diffuse granulomatous panniculitis associated with anti PD-1 antibody therapy. JAAD Case Rep 4:13-16
21. Kadoi R et al. (2024) PD-L1 expression in keratinocyte and infiltration of CD4 + T lymphocyte can predict a severe type of erythema multiforme major induced by the anti-PD-1 antibody, pembrolizumab. Int Cancer Conf J 13:268-274.
22. Khoja L et al.(2017) Tumour- and class-specific patterns of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: A systematic review. Ann Oncol 28:2377–2385).
23. Krammer S et al. (2019) Recurrence of Pemphigus Vulgaris Under Nivolumab Therapy. Front Med (Lausanne) 6:262.
24. Kumar V et al. (2017) Current diagnosis and management of immune related adverse events (irAEs) induced by immune checkpoint inhibitor therapy. Front Pharmacol 8: 49
25. Lopez AT et al. (2018) A review of bullous pemphigoid associated with PD-1 and PD-L1 inhibitors. Int J Dermatol 57:664-669.
26. Lu R-M et al. 2020  Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases. J. Biomed. Sci 27: 1.
27. Maillard A et al. (2021) Anti-PD-1-Induced Hidradenitis Suppurativa. Dermatopathology (Basel). 8:37-39.
28. Marano AL et al.(2019) Subacute cutaneous lupus erythematosus and dermatomyositis associated with anti‐programmed cell death 1 therapy. Br J Dermatol 181: 580–583).
29. Muntyanu A et al. (2021) Cutaneous Immune-Related Adverse Events (irAEs) to Immune Checkpoint Inhibitors: A Dermatology Perspective on Management. J Cutan Med Surg 25:59-76.
30. Nagaoka-Takatori A et al. (2021) A Case of IgA Vasculitis During Nivolumab Therapy for Renal Cell Carcinoma. Clin Cosmet Investig Dermatol 14:1885-1888.
31. Nakamura H et al. (2023) Pemphigus vulgaris as an immune-related adverse event in recurrent metastatic esophageal squamous cell carcinoma treated with ipilimumab plus nivolumab: a case report and literature review. Front Immunol 14:1259071.
32. Pauken KE et al. (2019) Adverse Events Following Cancer Immunotherapy: Obstacles and Opportunities. Trends Immunol 40: 511–523)
33. Phan GQ et al. (2003) Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 100:8372.e7
34. Pizarro C et al.(2014) PD-L1 gene polymorphisms and low serum level of PD-L1 protein are associated to type 1 diabetes in Chile. Diabetes Metab Res Rev 30: 761–766;
35. Quach HAT et al. (2021) Cutaneous adverse events caused by immune checkpoint inhibitors. J Am Acad Dermatol 85:956–966.
36. Ramos-Casals M et al. (2020) Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nat Rev Dis Primers 6:38
37. Ravi Vet al. (2019) Neutrophilic dermatoses as adverse effects of checkpoint inhibitors: A review. Dermatol Ther 32:e13074.
38. Reddy SB et al. (2017) Sarcoidosis Following Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapy for Metastatic Melanoma. J Immunother 40:307-311.
39. Rogers BB et al. (2021) Management of Hematologic Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Adv Pract Oncol 12:392-404.
40. Sandigursky S  et al. 2018) A Immune-Related Adverse Events in Cancer Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. Curr. Rheumatol Rep 20: 65 .
41. Shi W et al. (2023) The significance of PD-1/PD-L1 imbalance in ulcerative colitis. PeerJ 11:e15481.
42. Shirouchi K et al. (2021) Reduced expression of programmed cell death 1 and programmed cell death ligand 1 in infiltrating inflammatory cells of lichen planus without administration of immune checkpoint inhibitors. J Dermatol 48:1428-1432.
43. Sibaud V (2018) Dermatologic reactions to immune checkpoint inhibitors: skin toxicities and immunotherapy. Am J Clin Dermatol 19: 345–61).
44. Tanaka R et al. (2022) Differential involvement of programmed cell death ligands in skin immune responses. J Invest Dermatol 142:145–154
45. Tetzlaff MT et al. (2017) Erythema nodosum-like panniculitis mimicking disease recurrence: A novel toxicity from immune checkpoint blockade therapy-Report of 2 patients. J Cutan Pathol 44:1080-1086
46. Troyanova-Slavkova S et al. (2018) Initial nicht erkannte De-novo-Psoriasis getriggert durch Nivolumab bei metastasiertem Zungengrundkarzinom Hautarzt 69:674-680.
47. Tsiogka A et al. (2021) Bullous Pemphigoid Associated with Anti-programmed Cell Death Protein 1 and Anti-programmed Cell Death Ligand 1 Therapy: A Review of the Literature. Acta Derm Venereol 101:adv00377.
48. Vaidya B et al. (2002) An association between the CTLA4 exon 1 polymorphism and early rheumatoid arthritis with autoimmune endocrinopathies. Rheumatology (Oxford). 41: 180–183.
49. Wat M et al.(2022) Lichen-planus-pemphigoides-like reaction to PD-1 checkpoint blockade. J Cutan Pathol 49:978-987.
50. Watanabe T et al. (2023) Cutaneous manifestations associated with immune checkpoint inhibitors. Front Immunol 14:1071983.
51. Wolchok JD et al (2017)Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 377: 1345–1356
52. Yamamoto T (2022) Skin manifestation induced by immune checkpoint inhibitors. Clin Cosmet Investig Dermatol 15:829–41.
53. Yousuf H et al. (2020) Pembrolizumab-Induced Sarcoid-Like Reaction in a Patient With Lung Cancer. Cureus 12:e12395.
54. Zhang P et al. (2020) Mechanism- and immune landscape-based ranking of therapeutic responsiveness of 22 major human cancers to next generation anti-CTLA-4 antibodies. Cancers (Basel) 12:284 14)