Faktor Xa-Inhibitoren

Faktor-Xa-Hemmer sind Arzneistoffe aus der Gruppe der Antikoagulantien. Sie hemmen den für die Hämostase wichtigen Faktor Xa. Im engeren Sinn werden mit der Bezichnung Faktor Xa-Inhibitoren v.a. die neuen, direkten Faktor-Xa-Inhibitoren bezeichnet (DOAK = direkte orale Koagulanzien). Diese gehören zu den so genannten "Neuen oralen Antikoagulantien" (NOAK).

Hierbei handelt es sich um oral einsetzbare, antithrombotische Wirkstoffe, deren Wirkung auf der Hemmung des Blutgerinnungsfaktors Xa beruht, der in der Blutgerinnungskaskade eine zentrale Rolle spielt. Gegenüber Heparinen bieten direkte Faktor-Xa-Hemmer den Vorteil der oralen Anwendung. Sie erfordern im Normalfall keine Dosisanpassung und kein kontinuierliches Monitoring der Gerinnungsparameter wie bei Vitamin-K-Antagonisten.

Zu den häufigsten möglichen UAWs gehören Blutungen an verschiedenen Organen. Diese können potenziell schwer und auch lebensbedrohlich sein.

Antidots stehen mittlerweile zur Verfügung.

Gruppe von Antikoagulanzien, deren Angriffspunkt der aktivierte Faktor Xa ist. Es handelt sich dabei um:

• Raviroxaban (Xarelto^®)
• Apixaban (Eliquis^®)
• Edoxaban (Lixiana^®)
• Otamixaban
• Betrixaban

Die Verwendung von direkten oralen Antikoagulantien (DOAKs) zur Behandlung von Patienten mit venösen Thromboembolien (VTE) bzw. zur Behandlung von Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist mittlerweile Standard  (Ruff CT et al. 2014).  Die Substanzen haben ein geringeres Risiko für Gehirnblutungen, aber je nach Substanz und Studie ein höheres Risiko für gastrointestinale Blutungen als Vitamin-K-Antagonisten (Ruff CT et al. 2014).

DOAKs erreichen einen raschen Wirkungseintritt und erreichen 1–3 Stunden nach der Einnahme ihren Spitzenwert. DOAKs haben im Vergleich zu VKA eine sehr kurze Plasma-Eliminationshalbwertszeit (Masahir I et al. 2016; Schwarb H et al. 2016). Deshalb ist das Absetzen der Substanz für die meisten Blutungsereignisse wahrscheinlich ausreichend, um eine Blutung zu stoppen (Heidbuchel A et al 2013). Alle derzeit verfügbaren DOAKs werden teilweise über die Niere eliminiert. Bemerkung: Patienten mit starken Blutungen haben häufig eine chronische Niereninsuffizienz mit verzögerter DOAK-Clearance (Willet CK et al. (2017).

Laborkontrollen: Die biologische Wirkung der Faktor-Xa-Hemmer werden in der Gerinnungsdiagnostik durch eine Verminderung des Quick-Wertes bemerkbar. Eine Verlängerung der PTT kann ebenfalls auftreten, der Effekt ist aber geringer. Insgesamt sind die genannten Gerinnungsparameter zur Steuerung der Therapie aber ungeeignet. Der Wirkspiegel von Faktor-Xa-Hemmern kann über die Anti-Faktor Xa-Aktivität bestimmt werden. Hierbei handelt es sich aber nicht um eine echte Konzentrationsbestimmung der betreffenden Substanz (Gressenberger P 2019) .

Für DOAKs bleibt das Blutungsrisiko als wesentlichest UAW bestehen.

Eine Antagonisierung der gerinnungshemmenden Wirkung kann bei potentiell lebensbedrohlichen Blutungen Leben retten.

Andexanet-alfa (Antidot für Rivaroxaban (Xarelto^®) und Apixaban (Eliquis^®): Die rekombinante Substanz Andexanet-alfa ist ein modifizierter rekombinanten Faktor Xa, der keine Aktivitäten des Gerinnungsfaktors Xa aufweist. Er wirkt als Bindungsfalle für Xa-Inhibitoren, in dem er an diese bindet und über eine Komplexbildung die antikoagulatorische Wirkung aufhebt. Das  Antidot wurde in den USA im Mai 2018  (AndexXa^®) zugelassen. Andexanet alfa ist in der Lage, die Wirkung der Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto^®) und Apixaban (Eliquis^®) im Notfall aufzuheben. Damit steht für die Faktor-Xa-Inhibitoren ein Antidot zur Verfügung. Zugrunde liegen Daten aus zwei Phase-III-Studien (ANNEXA-R und ANNEXA-A), in denen die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Aufhebung der Wirkung von Rivaroxaban und Apixaban an gesunden Freiwilligen getestet wurde.

Eine weitere Substanz (Ciraparantag) befindet sich aktuell in der Entwicklung.

Weitere Nebenwirkungen und Wechselwirkungen s.u. Rivaroxaban und Apixaban

Vorgehen bei Blutungskomplikationen: Sollte es unter Antikoagulation mit einem DOAK zu Blutungen kommen, ist es erforderlich herauszufinden, welche Substanz eingenommen wurde. Sofern möglich, sollten auch der genaue Zeitpunkt der letzten Einnahme sowie die genaue Dosierung evaluiert werden. Zusammen mit den Nieren- und Leberfunktionsparametern kann abgeschätzt werden, ob der Wirkstoffspiegel steigen oder fallen wird. Bei normaler Nieren- und Leberfunktion ist 12–24 Stunden nach der letzten DOAK-Einnahme mit einer normalen Blutstillung zu rechnen. Wichtig ist es auch, die genaue Blutungsquelle zu identifizieren, wobei gegebenenfalls mechanische oder chirurgische Maßnahmen erforderlich bzw. hilfreich sein können. Die Antikoagulation sollte bei Blutungskomplikationen jedenfalls unterbrochen werden. Die Aufhebung der Antikoagulation ist bei lebensbedrohlichen Blutungen obligatorisch. Nach der Gabe eines Antidots im Rahmen von Blutungskomplikationen ist natürlich nach einer ausführlichen Risiko-Nutzen- Evaluierung an das Wiedereinleiten der Antikoagulationzu denken, da die Indikation dafür ja bestehen bleibt und sonst vaskuläre Endpunkte drohen. Die Substitution von Blutkonserven sollte je nach Hämoglobinwert im Labor und klinischem Bild in Betracht gezogen werden (Gressenberger P 2019)  

1. Baumann-Durschein F et al. (2017)  Case Report: Biliary pancreatitis with acute cholangitis in a patient under anticoagulant treatment with dabigatran. EJIFCC 28: 233–6.
2. Chan NC et al. (2016) Evolving treatments for arterial and venous thrombosis: Role of the direct oral anticoagulants. Circ Res 118: 1409–1424.
3. Conolly SJ et al. (2016) Andexanet alfa for acute major bleeding associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 375: 1131–1141.
4. Ghadimi K et al. (2016)  Andexanet alfa for the reversal of Factor Xa inhibitor related anticoagulation. Expert Rev Hematol 9: 115–122.
5. Gressenberger P (2019)  Blutungskomplikationen unter DOAKs und deren Handling Z GEFÄSSMED  16: 5-8
6. Heidbuechel A et al (2013)  European heart rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 15: 625–651.
7. Masahir I et al. (2016)  Profiles of direct oral anticoagulants and clinical usage –dosage and dose regimen differences. J Intensive Care 4: 19.
8. Ruff CT et al. (2014) Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis of randomised trials. Lancet 383: 955–62.
9. Schwarb H et al. (2016) New direct oral anticoagulants (DOAC) and their use today. Dent J (Basel) 4: 5.
10. Sherwood MW et al. (2015) Gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with Rivaroxaban or Warfarin: ROCKET AF Trial. J Am Coll Cardiol 66: 2271–2281.
11. Siegal DM et al. (2015) Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med. 2015 373:2413-1424.
12. Willet CK et al. (2017) Use of direct oral anticoagulants for the prevention and treatment of thromboembolic disease in patients with reduced renal function: a short review of the clinical evidence. Ther Clin Risk Manag 13: 447–454.
13. Yeh CH et al. (2014) Evolving use of new oral anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Blood 124: 1020–1028.