Panitumumab

Panitumumab ist ein monoklonaler, humaner Antikörper aus der Gruppe der Immunglobuline vom Typ IgG2,  der auf Grund seiner strukturellen Zusammensetzung (rein humane - nicht humanisierte - Genese) nur eine geringe Immunogenität aufweist. Panitumumab bindet an ein besonderes Epitop des HER2-Rezeptors, das sich von dem Epitop unterscheidet an das Trastuzumab bindet. Panitumumab verhindert auf der Oberfläche der Zellen die Liganden-abhängige Dimerisierung des HER2-Rezeptors mit anderen HER-Rezeptoren (EGFR, HER3, HER4). Dadurch kann HER2 nicht aktiviert werden (s. Abb.). Die nachgeschalteten Signalwege werden blockiert, mit der Folge von Wachstumshemmung und Apoptose der Zelle (Lo L et al. 2015). Darüber hinaus ist Panitumumab ein Mediator für antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität. (ADCC, antibody dependent cellular cytotoxicity).

Die ErbB Rezeptoren, eine Familie von transmembranären Rezeptor-Tyrosinkinasen und im Speziellen HER2 wurden als wichtiges Ziel in der Bekämpfung versch. Karzinome (z.B auch des Mammakarzinoms) identifiziert. Die ErbB Rezeptoren mediieren ihre proliferativen Signale über einen bedeutenden zytoprotektiven Signaltransduktionsweg, welcher Adaptor- Proteine wie GRB2 und SHC, GTP-Austauschfaktoren wie SOS, Phospholipase Cγ (PLCγ), Ras, Proteinkinase C (PKC), Raf, MAPK, und PI-3-Kinase abhängige Signalwege einbezieht. Dieser Signaltransduktionsweg beeinflusst direkt oder indirekt die Zellzykluskontrolle und die Transkriptionsregulation, über die die biosynthetische Maschinerie und Zellproliferation in Gang gesetzt wird.

Panitumumab ist als Monotherapie zugelassen zur Behandlung des metastasierten, EGFR-exprimierenden kolorektalen Karzinoms mit nicht-mutiertem (Wildtyp) KRAS-Gen bei Patienten, bei denen Fluorpyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapieregime versagt haben (Fachinformation Vectibix^®).

Als häufigste unerwünschte Wirkungen wurden berichtet:

Hautreaktionen

gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung

Müdigkeit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen.

Berichtet wurden Hypomagnesämien durch Panitumumab (Sato J et al. 2019).

Schwere Nebenwirkungen wie Keratitiden traten in seltenen Fällen auf.

Häufig sind entzündliche Erkrankungen der Haut. Hierzu ist wichtig zu wissen, dass EGF-Rezeptoren auch auf Keratinozyten der basalen Epidermis und der äußeren Haarwurzelscheide exprimiert werden. Hier übt das Rezeptorprotein wichtige Funktionen für die epidermale Barriere, bei der antimikrobiellen Abwehr und der Regulation der epidermalen Homöostase aus. Daher führt der Einsatz der EGF-Rezeptor-Inhibitoren in nahezu 90%  der Fälle zu einem follikulären (Akne-ähnlichen) papulo-pustulösen Exanthem im Bereich der seborrhoischen Zonen (Gesicht, Kopfhaut, Nacken, Brust, oberer Rücken). Komedonen fehlen stets (typisches Phänomen der medikamnetös ausgelösten Akne s.a. Steroidakne)! Im weiteren Verlauf kann es zu konfluierenden Pusteln, Teleangiketasien und Krustenbildungen kommen. Ursächlich ist eine zytokinabhängige perifollikuläre Inflammation. Allerdings scheint der Schweregrad der papulo-pustulösen Exantheme nicht inn jedem Fall mit dem therapeutischen Ansprechen zusammenzuhängen (Koukakis R et al. ). Weiterhin stellt sich eine Xerose der Haut und Schleimhäute ein. Dies erklärt auch irritative Konjunktivitiden. Nach 4-6 Wochen stellen sich bei 10% der Patienten schmerzhafte Paronychien ein.Weiterhin kann es zu Haarwuchsstörungen kommen mit dünnem oder brüchigem, manchmal auch gewellltem Haar. Besonders auffällig ist eine Trichomegalie die Wimpern und Augenbrauen betreffen kann.

Bemerkenswert die Beobachtung, dass unter der Therapie mit Cetuximab und  Panitumumab ein Psoriasis sich innerhalb einer Wochenfrist dramatisch besserte (Okamoto K et al. 2015).

Vectibix^®

Erstmals wurde in der Panitumumab-Zulassungsstudie der Einfluss des KRAS-Gens (mutiert gegen nicht-mutiert) auf den Therapieeffekt von EGFR-Antikörpern nachgewiesen. Von essenzieller Bedeutung ist es, dass nur solche Patienten (ca. 60 %) von einer Therapie mit Panitumumab profitierten, deren Tumorparenchym ein nicht-mutiertes KRAS-Gen (Wildtyp) aufweisen (McGregor M et al. 2018). Das KRAS-Protein ist ein Teil der EGFR-Signalkaskade (s. Abb.). Ist das KRAS- Gen mutiert, so führt diese Mutation zu einem funktionell veränderten, konstitutiv aktivem Protein. "Konstitutiv aktiv" heißt in diesem Zusammenhang, dass die Signalübertragung in einem ständigen Aktivitätzustand verharrt, selbst dann noch wenn der Rezeptor selbst durch den monoklonalen Antikörper blockiert wurde. Tumoren mit mutiertem KRAS-Gen sprechen daher nicht auf eine Anti-EGFR-Therapie mit Panitumumab an.

1. Annunziata MC et al. (2019)  Current Recommendations and Novel Strategies for the Management of Skin Toxicities Related to Anti-EGFR Therapies in Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Clin Drug Investig 39:825-834.
2. Fachinformation Vectibix Juni 2012 (PDF; 209 kB), Abgerufen am 6.9. 2020.
3. Jaka A et al. (2015) Predictors of Tumor Response to Cetuximab and Panitumumab in 116 Patients and a Review of Approaches to Managing Skin Toxicity. Actas Dermosifiliogr 106:483-492.
4. Koukakis R et al. (2016) Skin toxicity and quality of life during treatment with panitumumab for RAS wild-type metastatic colorectal carcinoma: results from three randomised clinical trials. Qual Life Res. 25:2645-2656. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27083443/
5. Lo L et al. (2015) Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of panitumumab in the treatment of colorectal cancer. Expert Opin Drug Metab Toxicol 11:1907-1924.
6. McGregor M et al. (2018) Panitumumab in the treatment of metastatic colorectal cancer, including wild-type RAS, KRAS and NRAS mCRC. Future Oncol 14:2437-2459.
7. Okamoto K et al. (2015) Cetuximab and panitumumab in a patient with colon cancer and concomitant chronic skin disease: a potential beneficial effect on psoriasis vulgaris. World JGastroenterol 21:3746-3749.
8. Petrelli F et al. (2013) The predictive role of skin rash with cetuximab and panitumumab in colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis of published trials. Target Oncol 8:173-181.
9. Petrelli F et al. (2018) Different Toxicity of Cetuximab and Panitumumab in Metastatic Colorectal Cancer Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncology 94:191-199.
10. Sato J et al. (2019) Influence of oral magnesium-containing supplement and antacid administration on hypomagnesemia induced by panitumumab. Cancer Chemother Pharmacol 83:673-679.
11. Yang XD et al. (2001) Development of ABX-EGF, a fully human anti-EGF receptor monoclonal antibody, for cancer therapy. Critical Reviews in Oncology Hematology 38: 17–23.