Epidermaler Wachstumsfaktor

Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) war der erstentdeckte Wachstumsfaktor. Er wurde im Urin entdeckt. So lautete auch der ursprüngliche Name „Urogastron“.

Der Epidermal Growth Factor, kurz EGF, ist ein mitogener, 6-kDa schwerer Peptidwachstumsfaktor, der als wichtiges Signalmolekül das Wachstum von epidermalen und epithelialen Zellen aktiviert (Choi JS et al. 2008, Tanaka A et al. 2005, Hardwicke J et al. 2008). Der Epidermal Growth Factor ist der prototypische Vertreter einer differenzierten größeren Familie von Peptiden die  mit unterschiedlicher Affinität, alle als Liganden für den komplexen Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGFR) agieren.

Die EGF-Familie besteht aus 12  unterschiedlichen Wachstumsfaktoren und kann je nach Bindungsaffinitäten in fünf Gruppen unterteilt werden:

1. Wachstumsfaktoren, die hauptsächlich mit dem EGF-Rezeptor interagieren (EGFR auch bekannt als ERBB1 oder HER1): Hierzu gehören: EGF - transformierender Wachstumsfaktor α (TGFA), Amphiregulin (AREG), Vaccinia-Wachstumsfaktor (VGF), Shope-Fibrom-Wachstumsfaktor (SFGF) und  Myxomavirus-Wachstumsfaktor (MGF)
2. Die Neuregulin- oder Heregulinligandenfamilie, die hauptsächlich mit ErbB3 und ErbB4 interagieren: Neureguline 1 und 2 (NRG1, NRG2)
3. Wachstumsfaktoren die gleichermaßen mit EGFR und ErbB4 (HER4) interagieren: Betacellulin (BTC) und Heparin-bindender EGF-ähnlicher Wachstumsfaktor (HBEGF)
4. Wachstumsfaktoren die ausschließlich an ErbB4 binden: Neureguline 3 und 4 (NRG3, NRG4)
5. Wachstumsfaktoren die als Pan- oder Breitbandliganden an EGFR, ErbB3 oder ErbB4 binden: Epiregulin (EREG).

Alle diese EGF-Peptide können somit nur im Zusammenhang mit den unterschiedlichen Rezeptortypen der „Epidermal-Growth-Factor-Rezeptoren“ kurz EGFRs reagieren. Bei den EGFRs handelt es sich um transmembranäre Bindungsproteinen auf der Zelloberfläche.

Bisher sind vier eng verwandte Rezeptortypen sind bekannt, die als:

1. EGFR auch als ERBB1 oder HER1 bezeichnet.
2. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, ErbB-2 (HER2)
3. Human Epidermal Growth Factor Receptor 3, ErbB-3 (HER3)
4. Human Epidermal Growth Factor Receptor 4, ErbB-4 (HER4)

bezeichnet werden.

Die verschiedenen EGF-Liganden induzieren unterschiedliche Rezeptorkombinationen, wahrscheinlich weil jeder Ligand zweiwertig ist und nicht nur eine Stelle mit hoher Affinität, sondern auch eine Stelle mit niedriger oder breiter Spezifität besitzt, die den Dimerisierungspartner bestimmt. Die monomere Form der Rezeptortyrosinkinasen ist inaktiv (s. unter EGFR). Bei Bindung eines Wachstumsfaktors führt die Oligomerisierung hauptsächlich durch Homodimerisierung zur Auto- und Transphosphorylierung des Rezeptors.

Die zweiwertige Natur der EGF-Peptide ermöglicht die gleichzeitige Bindung von zwei identischen (Homodimerisierung) oder mit verschiedenen (Heterodimerisierung) ErbB-Rezeptoren. Die Dimerisierung oder Nebeneinanderstellung von zwei ErbB-Rezeptoren führt zur Aktivierung der intrinsischen Tyrosinkinaseaktivität und zur Rezeptorauto- und -transphosphorylierung spezifischer Tyrosinreste. Das Transphosphorylierungsereignis erzeugt Andockstellen am aktivierten Rezeptor, die durch die Rekrutierung von Signaleffektoren eine Vielzahl von interzellulären Signalereignissen auslösen. Die Rekrutierung ist hochspezifisch und wird durch Tyrosin-phosphorylierte Module in der Juxtamembran und im Carboxylschwanz der Rezeptortyrosinkinase (RTK) gesteuert, die hauptsächlich entweder Src-Homologie 2 (SH2) - oder Phosphotyrosin-bindende (PTB) Motive enthalten. Infolgedessen werden mehrere lineare Signalkaskaden initiiert, die in der Regulation der Genexpression gipfeln.

Die EGF-Ligandenfamilie weist eine unterschiedliche mitogene Potenz und ein unterschiedliches Signalpotential auf. Beide Faktoren sind untrennbar mit der jeweiligen Zusammensetzung des homo- oder heterodimeren Rezeptorkomplexes verbunden, der die Ligandendissoziationsraten, das Rezeptorrecycling / -abbau sowie die zeitliche Dauer des Signals bestimmt. Zusätzlich wird die Kopplung eines gegebenen Rezeptors an spezifische intrazelluläre Signalproteine ​​durch den EGF-Ligandendimerisierungspartner moduliert und kann tatsächlich von der differentiellen Rezeptortransphosphorylierung herrühren. Infolgedessen sind die unterschiedlichen zellulären Reaktionen auf die EGF-Familie der Peptidwachstumsfaktoren auf die Anordnung der aktivierten ErbB-Rezeptoren und das Repertoire der Signalwege zurückzuführen, die auf Effektorebene aktiviert sind.

EGF selbst wird als nicht aktives Vorläuferprotein gebildet. Das EGF-Vorläuferprotein ist ein transmembranöses Glykoprotein, von dem der aktiv wirksame und bindungsfähige EGF durch eine Endopeptidase abgespalten wird. Wie auch die anderen Mitglieder der Familie der epidermalen Wachstumsfaktoren bindet EGF an seinen Rezeptor (EGFR). Nach der Ligandenbindung dimerisiert EGFR (ErbB-1) mit sich selbst oder mit den homologen Rezeptortypen ErbB-2 (HER2), ErbB-3 (HER3) oder ErbB-4(HER4). Erst die Dimerisierung führt zu einer Erhöhung der intrazellulären Tyrosinkinaseaktivität mit der Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskaden. Dies hat Auswirkungen auf Zellproliferation (Zellproliferation wird aktiviert), Apoptose (Apoptose wird reduziert) und Angiogenese (Angiogenese wird aktiviert).

Die EGF-Familie zeigt unterschiedliche Expressionsmuster. Während EGF in den meisten Körperflüssigkeiten vorkommt, sind die anderen verwandten Familienmitglieder als autokrine oder parakrine Peptide aktiv. Sie wirken daher im Allgemeinen nur über kürzeste Entfernungen.

Die unterschiedlichen Expressionsmuster der EGF-Peptide, sind entweder entwicklungsreguliert oder gewebespezifisch. Dies wird durch die stark regulierte Expression von HBEGF im Uteruslumenepithel 6–7 Stunden vor der Implantation des Eies in die Gebärmutter deutlich. Im adulten Organismus spielen EGF-Peptide eine wesentliche Rolle bei der Proliferation und Differenzierung der Brustdrüse (Mammopoese) in der Pubertät und der Milchproduktion der Milchdrüse (Laktogenese) während der Schwangerschaft. Eine gezielte Inaktivierung der EGF-Liganden zeigt, dass sie sowohl spezifische als auch überlappende Rollen bei der Entwicklung der Brustdrüsen spielen. Zum Beispiel ist das Fehlen von AREG mit einer beeinträchtigten Duktalmorphogenese der Brust verbunden, während die Inaktivierung von EGF und TGFA darauf hindeutet, dass beide Faktoren für die Laktogenese erforderlich sind.

Die viral kodierten EGF-ähnlichen Faktoren sind für die virale Replikation nicht erforderlich. Genetische Inaktivierungsstudien legen nahe, dass die viral kodierten EGF-Liganden für die Verstärkung der Virulenz und die Stimulierung der Zellproliferation an der primären Infektionsstelle erforderlich sind. Daher können sie eine Rolle bei Entzündungsreaktionen spielen. Im Allgemeinen scheint die kontrollierte Expression der EGF-Ligandenfamilie eine Möglichkeit zu sein, ihre Signalspezifität zu bestimmen.

Die Bedeutung der regulierten Expression der EGF-Ligandenfamilie wird durch die Tatsache unterstrichen, dass eine aberrante Expression der EGF-verwandten Peptide der Pathogenese von Zuständen wie Krebs und entzündlichen Erkrankungen zugrunde liegt. Eine Co-Überexpression dieser Peptide und ihrer Rezeptoren tritt häufig bei menschlichen Brust-, Pankreas-, Endometrium- und Ovarialkarzinomen sowie bei entzündlichen Erkrankungen wie chronischer Pankreatitis auf. Die deregulierte Expression der Wachstumsfaktoren führt zu einem autokrinen Mechanismus, der das unkontrollierte Zellwachstum antreibt und die neoplastische Transformation aufrechterhält.

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