Vemurafenib

Selektiver, oral applizierbarer Inhibitor des Onkogens B-RAF, einer Serin/Threonin-Kinase (Serin-Theronin-Kinaseinhibitor - s.a. Tyrosinkinaseinhibitoren).

B-RAF, eine Serin-Threonin-Kinase ist bei etwa 70% der malignen Melanome hyperaktiv. Beim Schilddrüsenkrebs zu 30-70 %, beim Ovarialkarzinom zu 15-30% und beim kolorektalen Karzinom zu 5-20 % . Ursächlich sind aktivierende Mutationen des Protoonkogens B-RAF in Position 600 (V600). Bei diesen Mutationen sind zu 90% Valin (V in Position 600) gegen Glutamat (E) (B-RAF-V600E) getauscht. Die mutierte Kinase ist durch eine erhöhte Aktivität gekennzeichnet. Da das B-RAF-Protein ein wichtiger Teil des RAF-RAS-Signalweges zur Regulation des zellulären Wachstums und Überlebens ist führt seine Über- oder Daueraktivierung zu einer Überaktivierung des mitogenaktivierenden Proteinkinase-Wegs, zu Zellwachstum und Anti-Antiapoptose.  

Vemurafenib deaktiviert B-RAF und führt über eine Apoptose zu einer Regression der Melanomzellen.

Etwa 50 -70% der malignen Melanome weisen die Mutation V600E in B-RAF auf (Austausch der Aminosäure Valin durch Glutaminsäure an Position 600). Nur bei diesem Genotyp ist Vemurafenib wirksam.

In mehreren Pase III Studien konnten bei >50% der Patienten Ansprechraten (6% komplette Remissionen, 47% partielle Remissionen), Lebensverlängerungen (progressionsfreie Überlebenszeit betrug 6,8 Monate) nachgewiesen werden sowie eine Überlegenheit gegenüber Dacarbazin.

Aus den Ergebnissen klinischer Studien (Phase I und II) wurde bei Patienten ein zeitlich begrenztes Ansprechen des Tumors auf den Wirkstoff festgestellt. Als Ursache für die Resistenzbildung wird ein „Umschalten“ der Tumorzellen auf einen anderen Signalweg angenommen. Nachweisbar ist bei einigen Zellen mit Resistenzbildung eine verstärkte Expression von PDGFRB (Platelet Derived Growth Factor Rezeptor s.u. Wachstumsfaktoren) beobachtet. Hierdurch wird ein alternativer Überlebensweg (an Stelle von B-RAF) eingeschlagen. Bei anderen resistenten Zellen wurde die Aktivierung des Onkogens NRAS (Neuroblastom-RAS) festgestellt. Dieses reaktiviert wieder den normalen B-RAF-Überlebensweg.

Metastasiertes malignes Melanom

Systemische Langerhanszell-Histiozytosen und Non-Langerhanszell-Histiozytosen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind:

Keratoakanthom

Plattenepithelkarzinom (etwa 10%).

Diese Nebenwirkungen treten bereits nach 8-12 Wochen auf.

Häufig (bei nahezu 70% der Patienten) werden UAW wie makulo-papulöse, auch multiforme Exantheme beobachtet; weiterhin Gelenkschmerzen, Müdigkeit (Fatigue), diffuse Alopezie und Überempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht.  

Seltener sind plantare Hyperkeratosen, Erythema nodosum, eine Neutrophilenpannikulitis (Pannikulitis, neutrophile, lobuläre) und eine neutrophile Dermatitis (Sweet-Syndrom).

Regelmäßig wird unter Vemurafenib-Therapie (wurde auch bei anderen BRAF-Inhibitoren wie Dabrafenib, nachgewiesen) eine erhöhte Hauttoxizität unter einer adjuvanten Strahlentherapie beobachtet (Strobel SB et al. 2017); dies selbst unter einer sehr geringen kumulativen Gesamtdosis.

Photosensibilität: bereits bei Therapiebeginn nachweisbar (betrifft v.a. das UVA-Spektrum).

Seltener wird über das Auftreten einer Keratosis pilaris unter dieser Therapie berichtet (Braunstein I et al. 2014) .

Vemurafenib ist als Zelboraf^® zugelassen.

B-RAf V600 Mutationen werden auch in melanozytären Naevi sowie zu etwa 50% in Non- und in Langerhans-Zell-Histiozytosen nachgewiesen.

Vemurafenib befindet sich derzeit in der klinischen Phase II bei Patienten mit malignem Melanom mit Hirnmetastasen.

Es gibt Hinweise, dass bei Vemurafenib-induziertem, nicht-allergischem Exanthem eine Hyposensibilisierung möglich ist (Beispiel für ein praktikables Procedere: Unterbrechung der onkologischen Therapie, Initiierung einer steroidalen Systemtherapie (1mg Prednisolon/kgKG i.v.); unter kontinuierlicher Steroidreduktion auf 50% der Initialdosis, nach 14 Tage erneute Gabe von Vemurafenib (halbe Dosierung). Bei Ausbleiben einer UAW im Wochenrhythmus, Steigerung der antineoplastischen Therapie bis zur angestrebten Ausgangsdosis bei gleichzeitiger weiterer kontinuierlicher Reduktion der steroidalen Therapie (bis auf 0.)       

1. Braunstein I et al. (2014) Vemurafenib-induced interface dermatitis manifesting as radiation-recall and a keratosis pilaris-like eruption. J Cutan Pathol 41:539-543.
2. Haroche J et al. (2013) Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation. Blood 121:1495-500.
3. Klossowski N et al. (2015) Erfolgreiche Medikamentendesensibilisierung nach Vemurafinib-induziertem Arzneimittelexanthem. Hautarzt 66: 221-223  
4. Sosman JA et al. (2012) Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 366:707-714
5. Shi H et al. (2012) Melanoma whole-exome sequencing identifies (V600E)B-RAF amplification-mediated acquired B-RAF inhibitor resistance. Nat Commun 3:724.
6. Strobel SB et al. (2017) Radiosensibilisierung durch BRAF-Inhibitoren. J Dtsch Dermatol Ges 16: 703-708.