Mastozytose systemische (Übersicht) Q82.2

Ellis, 1949

Mastozytoseform, bei der neben den (meist) typischen Hauterscheinungen systemische Reaktionen wie Flush, Schwindel, Brechreiz, Abdominalkrämpfe, Magenulzerationen, Tachykardie, Fieber, Atembeschwerden u.a. auftreten. Weiterhin finden sich in ca. 70% der Fälle Leber- und Milzvergrößerung, häufig auf dem Boden von fibrosierenden Veränderungen. Nicht selten sind ossäre Beteiligungen wie Osteolysen und Mastzell-Infiltrate des Knochenmarks. Die aggressivste Form der systemischen Mastozytose ist die Mastzellenleukämie.

Eine kutane Manifestation (nach der alten Nomenklatur: Urticaria pigmentosa) findet sich bei der systemischen Mastozytose, vor allem bei der indolenten systemischen Mastozytose (ISM).  Sie fehlt bei der Mastzellleukämie komplett.

Die Diagnose „systemische Mastozytose“ wird auf der Basis der Kriterien der WHO-Klassifikation 2016 gestellt. Zur Diagnosestellung der SM müssen entweder ein Hauptkriterium und mindestens eines von vier Nebenkriterien oder drei Nebenkriterien erfüllt sein.

Hauptkriterium

• Histologischer Nachweis multifokaler, kompakter infiltate aus Mastzellen (≥15) im KM oder in einem extrakutanen Organ

Nebenkriterien

• Nachweis atypischer spindelförmiger Mastzellen (≥25% aller Mastzellen); histologisch im KM oder in  anderen extrakutanen Organen bzw. zytologisch im KM-Ausstrich
• Nachweis einer KIT D816 Punktmutation im peripheren Blut, KM oder anderen extrakutanen Organen
• Nachweis des Oberflächenmarkers CD2 und/oder CD25 auf Mastzellen im KM, im peripheren Blut oder in einem anderen extrakutanen Organ
• Serum-Tryptase-Spiegel persistierend ≥ 20μg/l

Eine systemische Mastozytose liegt vor, wenn das Hauptkriterium (multifokale dichte Mastzellaggregation von 15 oder mehr Zellen im Knochenmark und/oder einem/mehreren anderen extrakutanen Organen) und mindestens ein Nebenkriterium, oder bei fehlendem Hauptkriterium, drei der vier Nebenkriterien erfüllt sind.  

Die Klassifikation und Subtypisierung erfolgt nach der aktuellen WHO-Klassifikation aus dem Jahre 2016.

Kutane Mastozytose (CM)

• Kutanes Mastozytom (Befund bei Kleinkindern)
• Makulopapulöse kutane Mastozytose (MPCM = Urticaria pigmentosa der alten Nomenklatur)

Systemische Mastozytose (SM)

• Indolente SM (ISM)
• Smoldering SM (SSM)
• SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN)* ⁺
• Aggressive SM (ASM)⁺
• Mastzellleukämie (MCL)⁺
• Mastzell-Sarkom⁺

⁺ Im klinischen Alltag hat sich der Begriff der „advanced SM (AdvSM)“ als Oberbegriff für ASM, SM-AHN und MCL eingebürgert.

*Systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN):  Die bei der seltenen SM-AHN assoziierten hämatologische Neoplasie ist in >95% der Patienten myeloischen Ursprungs (SM-MDS; SM-CMML; SM-CEL; seltener SM-AML). Sie ist Ausdruck einer multilineären Beteiligung der KIT D816V Mutation. Grundlage für die Subtypisierung ist das Ausmaß der Organbeteiligung und -dysfunktion.

Nachweisbare somatische Mutationen z.B. in den Genen SRSF2, ASXL1 und RUNX1 u.a.m. haben inzwischen eine zunehmende Bedeutung für Phänotyp, Therapieansprechen und Prognose erhalten (Valent P et al. 2017; Jawhar M et al. 2019).

Die SM ist eine seltene Erkrankung. Die epidemiologischen Zahlen zur Inzidenz und Prävalenz sind unpräzise. Bei der ISM geht man von einer Inzidenz um 1/100.000, bei der „advanced systemic mastocytosis (AdvSM)“ um 1-2/1 Million Einwohner aus. Bei der AdvSM sind Männer häufiger betroffen als Frauen.

Mastzellen: Mastzellen stammen von CD34 –positiven Knochenmarksvorläuferzellen ab. Diese unreifen Mastzellenvoläuferzellen gelangen über die Blutgefäße in das Bindegewebe von Haut- und Schleimhäuten ihrer Endorgane (Haut, Bronchialschleimhäute, Schleimhäute des GI-Traktes). Mastzellen exprimieren den Tyrosinkinase-Rezeptor KIT (CD117), der wiederum den Stammzellfaktor (SCF) bindet. SCF ist ein Wachstumsfaktor. Er ist esenziell für Proliferation und Differenzierung der Mastzellen. Im Gewebe ihrer Endorgane differenzieren die noch unreifen Zellen zu reifen Mastzellen. Mutationen die zu einem Defekt von SCF oder KIT führen, haben eine Mastzelldefizienz mit unterschiedlichen Effekten zur Folge.   

Aktivierung der Mastzellen: Die Mastzellen können durch verschiedenartige Reize aktiviert werden, so durch Allergene, Nahrungsbestandteile, Infektionen, Medikamente, physikalische Stimuli, Insektengift. Diese Stimulation führt i.A. zu einer kontrollierten Freisetzung von Mastzellmediatoren. Zu diesen zählen biogene Amine wie Histamin, Heparin, Tryptase, Chymase, Zytokine wie z.B. TNF-alpha, Chemokine und Prostanoide. In seltenen Fällen kann es jedoch auch zu einer unkontrollierten Freisetzung der Mastzellmediatoren kommen mit Flushing, Urtikaria oder Angioödemen (s.a. unter Mastzelle). Eine extreme und unkontrollierte Freisetzung von Mastzellmediatoren findet bei dem sog. Mastzellaktivierungssyndrom mit schweren lebensbedrohlichen Zustandsbildern, z.B. Hypotonie/anaphylaktischer Schock statt. Im Gegensatz zu diesen mediatorvermittelten Symptomen kommt es bei der AdvSM oft zu einer direkten Beeinträchtigung der Organfunktion durch die Mastzell-Infiltration selbst und zum Teil auch durch die damit assoziierte Inflammation.

KIT-Mutation: So ist eine aktivierende KIT D816 Mutation (>95% KIT D816V in Exon 17) in 80-95% der SM-Patienten nachweisbar. Die Mutation führt zu einer SCF-unabhängigen Rezeptoraktivierung mit klonaler Expansion und Akkumulation von Gewebsmastzellen. Bei der Mastozytose der Kinder werden in 50% der Fälle ebenfalls Mutationen gefunden. Jedoch in anderen Regionen des KIT-Gens (Exone 8, 9, 11).  

KIT D816V Mutation und Mutationslast: Die KIT D816V Mutation ist bei der überwiegenden Zahl der Patienten mit ISM und SSM und in vielen Patienten mit advancedSM ohne AHN in den Mastzellen nachweisbar. In der Regel korreliert die quantitative KIT D816V Mutationslast mit der Mastzelllast im KM. Bei der AdvSM, insbesondere in der SM-AHN, und in der SSM ist die KIT D816V Mutation in den Mastzellen, aber auch in Nicht-Mastzell-Fraktionen (z.B. myeloische Vorläuferzellen, Monozyten, Eosinophilen u.a.) nachweisbar. In diesen Fällen ist die KIT D816V Mutation auch immer im peripheren Blut nachweisbar, wobei die KIT D816V Mutationslast im peripheren Blut Werte bis 50% und darüber erreichen kann.

Sonstige Mutationen: Bei 60-80% der Patienten mit AdvSM sind neben KIT D816V zusätzliche somatische Mutationen nachweisbar. Die am häufigsten betroffenen Gene sind TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, CBL, N/KRAS, EZH2, IDH1/2 und SF3B1. Der Nachweis von mindestens einer Mutation im SRSF2, ASXL1, RUNX1 (S/A/R) Gen-Panel hat einen signifikanten Einfluss auf Phänotyp, Therapieansprechen, Progression und Prognose. Genetische Untersuchungen haben gezeigt, dass die somatischen Mutationen oft ein frühes, die KIT D816V Mutation ein eher spätes Ereignis in der Krankheitsevolution von multimutierten AdvSM Patienten darstellen (Jawhar M et al. 2016).

Bei Erwachsenen manifestiert sich die ISM am häufigsten zwischen dem 20. und 40.Lebensjahr, die AdvSM zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr.

Die Hautveränderungen bei systemischer Mastozytose entsprechen dem klinischen Bild der " makulopapulösen kutanen Mastozytose". 

Als kinische Symptome der systemischen Mastozytose werden Flush, Diarrhoe, Rhinitis  Kreislaufkollaps, Knochenschmerzen und Juckreiz in unterschiedlicher Ausprägung beobachtet. Deutlich seltener kommt es zu Tachykardie, Kopfschmerz, Fieber oder Gewichtsverlust. Die systemische Mastozytose geht je nach Ausprägungsgrad und Befallmuster mit Leber- und Milzvergrößerung, Anämie, Osteoporose und Frakturneigung einher.

Wichtig ist ein erhöhtes Anaphylaxierisiko, z.B. nach Insektenstichen oder bei Arzeimittelreaktionen!

Im Zusammenhang mit einer systemischen Mastozytose kann eine relevante Eosinophilie auftreten. Diese kann reaktiv, z.B. im Rahmen von Allergien und Unverträglichkeiten, oder klonal sein. Neben der Eosinophilie findet sich häufig auch eine Monozytose. Diese Kombination ist mit einer schlechten Prognose assoziiert, häufig lassen sich in diesen Fällen prognoserelevante somatische Mutationen, wie z.B. SRSF2, ASXL1 und RUNX1 nachweisen. Bei der SM-CEL finden sich häufig eine begleitende Myelofibrose

Urtikarieller Dermographismus (positives Dariersches Zeichen bei Hautläsionen).

Basisprogramm (s.a. Mastozytose): Tryptase im Serum (s.zur Wertigkeit des Tryptasewertes unter Mastozytose/Labor)

BB, Gerinnung, CRP, Elektrophorese, Gesamt IgE

Skelettszintigraphie, Rö-Thorax, Sono-Abdomen

Ggf. Knochenmarksbiopsie, Magen-Darmspiegelung.

Ggf. genetische Untersuchung mit Nachweis von Punktmutationen des c-Kit-Gens (s.u. Kit).

Mastzellhyperplasie     

Immunozytom: Mastzellhyperplasie kann eine gut differenzierte rundzellige SM (well-differentiated SM) vortäuschen

Myeloische Neoplasien: Eosinophilie-assoziierte myeloische Neoplasien

Myelomastozytäre Leukämie (MML): wie MCL, außer dass zur Diagnose MML bereits 10% Mastzellen im KM-Ausstrich oder Blutausstrich ausreichen, um die Diagnose zu stellen

Histiozytosen

Histiozytosen; Karzinoidsyndrom.

Entsprechend der diffusen Mastozytose.

Bei akuter Kreislaufsymptomatik mit drohendem Schock, s. Schock, anaphylaktischer. Ansonsten Therapie symptomatisch entsprechend dem klinischen Beschwerdebild (s. Tabelle 1). Antihistaminika eventuell als Kombination von H ₁ -Antagonisten z.B. Levocetirizin (1mal/Tag 1 Tbl. Xusal) und H ₂ -Antagonisten z.B. Cimetidin (Tagamet 200-800 mg/Tag), wirken positiv auf den Juckreiz und die Flush-Symptomatik. Die Wahl leicht sedierender Antihistaminika wie Clemastin (z.B. Tavegil) kann in manchen Fällen, insbes. bei Kindern, von Nutzen sein. Bei ausbleibendem Erfolg Therapieversuch mit Ketotifen (z.B. Zaditen 1-4 mg/Tag). Dinatriumcromoglicinsäure (z.B. Colimune 4mal/Tag 200 mg p.o.) bes. bei gastrointestinaler Symptomatik.

Glukokortikoide stellen wegen ihrer Nebenwirkung keine Dauerlösung dar und sind schweren Fällen (z.B. bullösen Formen im Kindesalter) vorbehalten. Falls erforderlich Prednisolon (z.B. Decortin H) in mittlerer Dosierung über 2-3 Wochen, anschließend absenken auf möglichst niedrige Erhaltungsdosis. Insbes. bei ausgedehnten systemischen Störungen (z.B. Resorptionsstörungen) können sie hilfreich sein. Bei systemischen, konnatalen Mastozytosen wurden gute Effekte mit Interferon alfa-2a (3mal/Woche Roferon A 1 Mio. IE s.c.) beschrieben.

KIT-Inhibitoren: Midostaurin: einziges in Deutschland zugelassenes Medikament zur Therapie der AdvSM (ASM, SM-AHN und MCL). Die Wirkung ist unabhängig von Vortherapien und vom KIT-Mutationsstatus. Signifikante Reduktion von KM-Mastzellinfiltration, Serumtryptase, Splenomegalie und KIT D816V Mutationslast sowie v.a. Verbesserung von C-Findings. Die Ansprechrate liegt bei 60% und kann über mehrere Monate, mitunter Jahre anhalten. Daneben werden aber auch primäre Resistenz oder frühe Progression beobachtet. Im Langzeitverlauf scheint eine Verbesserung des Überlebens mit der Abwesenheit von pathogenetisch relevanten, somatischen Zusatzmutationen (z.B. SRSF2, ASXL1, RUNX1), dem Erreichen eines konventionellen Ansprechens und mit einer >25% Reduktion der KIT D816V Mutationslast nach 6 Monaten assoziiert zu sein.

Patienten mit ISM zeichnen sich durch eine normale Lebenserwartung aus. Die mediane Lebenserwartung der AdvSM beträgt in der Regel Monate bis wenige Jahre. Die schlechteste Prognose weisen Patienten mit MCL ± AHN auf. Zuletzt sind mehrere, von der WHO-Klassifikation unabhängige ungünstige Prognosefaktoren identifiziert worden. Aus molekularer Sicht kann ein aus drei (SRSF2/ASXL1/RUNX1) prognostisch essentiellen Genen bestehendes "S/A/R Gen-Panel" benutzt werden, bei welchem eine Mutation per se sowie die Anzahl der Mutationen mit einem aggressiven klinischen Erscheinungsbild sowie einem reduzierten Überleben assoziiert sind.

Die WHO-Klassifikation mit der Unterscheidung zwischen ISM, SSM und den verschiedenen Subtypen der AdvSM stellte bis vor kurzem die einzige Möglichkeit dar, zwischen verschiedenen Prognosegruppen zu unterscheiden. Patienten mit ISM zeichnen sich durch eine normale Lebenserwartung aus. Die mediane Lebenserwartung der AdvSM beträgt in der Regel Monate bis wenige Jahre. Die schlechteste Prognose weisen Patienten mit MCL ± AHN auf. Zuletzt sind mehrere, von der WHO-Klassifikation unabhängige ungünstige Prognosefaktoren identifiziert worden. Aus molekularer Sicht kann ein aus drei (SRSF2/ASXL1/RUNX1) prognostisch essentiellen Genen bestehendes S/A/R Gen-Panel benutzt werden, bei welchem eine Mutation per se sowie die Anzahl der Mutationen mit einem aggressiven klinischen Erscheinungsbild sowie einem reduzierten Überleben assoziiert sind.

Bei starker systemischer Symptomatik ständiges Mitführen eines Notfallsets, da es auch durch unspezifische Reize zur Mastzelldegranulation kommen kann. Notfallset: H₁-Antihistaminika, Glukokortikoide, bzw. Adrenalin-Autoinjektor (z.B. Fastjekt Injektionslösung).

Therapie der systemischen Mastozytosen

Eine 52-Jahre alte Patientin litt seit etwa 10 Jahren unter unterschiedlich starkem, nur mäßig gut auf Antihistaminka ansprechendem Juckreiz (Pruritus sine materia!). In den letzten 2 Jahren wurde sie mehrfach notfallmäßig ambulant und stationär wegen anaphlaktischen Reaktionen behandelt. Ursächlich konnte einmal ein Wespenstich, das zweite Mal die Einnahme eines ACE-Hemmers (Anaphylaxie mehre Wochen nach Therapiebeginn!) und ein weiteres Mal die Einnahme eines Schmerzmittels festgemacht werden.

Befund: Der Hautbefund war komplett unauffällig. Im Serum zeigte sich ein mit 50 μg/l deutlich erhöhter Tryptase-Wert. Die jetzt veranlasste Knochenmarkbiopsie ergab eindeutige Hinweise auf eine systemische Mastozytose mit Infiltration von CD25-positiven Mastzellen und KIT-Mutation.

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