Myelodysplastische Syndrome D46.9

Als Myelodysplastisches Syndrom (MDS) wird eine Gruppe klonaler Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen bezeichnet, die durch Dysplasien von Blut- und Knochenmarkzellen mit hämatopoetischer Insuffizienz und erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie gekennzeichnet sind. Leitbefund ist meist eine Anämie, oft auch eine Bi- oder Panzytopenie. Das Knochenmark ist oft normo- oder hyperzellulär, in ca. 10 % der Fälle hypozellulär. Diagnostisch wegweisend sind Dysplasiezeichen einer oder mehrerer Zellreihen. Mindestens 10 % der Zellen einer Reihe müssen eindeutige Dysplasiezeichen aufweisen, damit die Diagnose eines MDS gestellt werden kann.

Bei etwa 90 % der Fälle lässt sich die Ursache nicht sicher eruieren (Primäres MDS). Bei 10% der Fälle (Sekundäres MDS oder auch Therapieassoziiertes MDS > 80% chromosomale Aberrationen) sind vorangegangene Chemo- und/oder Strahlentherapien bekannt und wahrscheinlich ursächlich.

Die traditionell dem MDS zugeordnete Typen werden in der aktuellen WHO-Klassifikation in 2 große Gruppen eingeteilt: Neben den reinen MDS wird eine Gruppe von gemischten myelodysplastisch-myeloproliferativen Neoplasien abgegrenzt. Der von der akuten Leukämie diskriminierende Blastenanteil liegt in Blut und Knochenmark bei 20 %. Der aktuell gültige Prognosescore für die MDS (IPSS-R) umfasst jedoch weiterhin Patienten mit bis zu 30 % Blasten.

Das MDS wird entsprechend der WHO 2016-​Klassifikation in mehrere Untergruppen eingeteilt, die sich an der Morphologie, dem Blastengehalt sowie genetischen Veränderungen orientieren.

• RCUD: Refraktäre Anämie mit unilaterale Dysplasie (<1% Blasten)
• RARS: Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (<1% Blasten)
• RCMD: Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (≤1% Blasten; <1000/μl Monozyten)
• MDS del (5q): isolierte del (5q) (wenige BLasten, Anämie mit/ohne weitere Zytopenie)
• RAEB I: Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung (Zytopenien, <5% Blasten, <1.000 μl Monozyten)
• RAEB II: Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung (Zytopenien, <19% Blasten, <1.000 μl Monozyten)
• MDSU (MDS unklassifiziert): ≤1% Blasten , Zytopenien     

Patienten mit MDS haben einen sehr variablen Verlauf hinsichtlich der Progression in eine AML und auch das Gesamtüberleben. Das Risiko kann mit Hilfe von Prognosescores wie dem IPSS-​R abgeschätzt werden. Als Variablen gehen in diesen Score die Blastenzahl, die Genetik sowie die Zahl und Ausprägung der Zytopenien ein. Dementsprechend kann man die Patienten in solche mit niedrigem und hohem Risiko für einen Übergang in eine AML und das Risiko zu versterben einteilen.

Inzidenz in Deutschland ca. 4/100.000 Einwohnern. Im Alter über 70 Jahre steigt die Inzidenz auf 20-50/100.000 an.

Pathogenetisch stellt sich das MDS als komplexer Vorgang dar, bei dem offenbar ursächlich eine schrittweise Akkumulation genomischer Schäden (chromosomalen Aberrationen, DNA Mutationen und epigenetischen Veränderungen) in hämatopoetischen Stammzellen angenommen wird. Dieser Prozess führt im weiteren Verlauf zu einer Selektion von malignen Stammzellen. Diese besiedeln klonal zunehmend das Knochenmark mit ihren Vorläuferzellen. Dadurch wird die physiologische  Hämatopoese verdrängt. Dies erklärt das zunehmende Risiko ein MDS im Laufe des Lebens zu entwickeln.

Mittlerweile konnte mittels molekularen Hochdurchsatzmethoden zahlreiche molekulare Aberrationen identifiziert werden, die bei MDS gehäuft vorkommen. Nachweislich sind Punktmutationen in Genen des Splicingapparats (z.B. SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1), in Regulatoren epigenetischer Modifikationen (z.B. DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1/IDH2, EZH2) und von Transkriptionsfaktoren (z.B. RUNX1, TP53, ETV6, NPM1, CEBPalpha, GATA2) (Haferlach T et al. (2014). In ca. 90% aller MDS Patienten lassen sich mindestens eine der bislang bekannten rekurrenten Mutationen nachweisen. Für die Pathogenese des MDS scheint auch die Knochenmarkmikroumgebung eine Rolle zu spielen. Es konnte gezeigt werden, dass genetische Schäden im Bereich des Knochenmarkstromas einen MDS Phänotyp zu erzeugen können (Medyouf H et al. 2014).

Therapieassoziiertes  MDS(tMDS):  Risikofaktoren für die Entstehung eines MDS sind alle Einflüsse, die die Entstehung genetischer Veränderungen in den Blut-​Stammzellen fördern.

tMDS nach Chemotherapien: Insbesondere die Behandlung mit Alkylantien in Kombination mit einer Bestrahlungstherapie (z. B. bei Lymphomen, Mammakarzinom) ist mit dem Risiko des Auftretens eines MDS als Zweitneoplasie verbunden. Die Latenzzeit für das Auftreten eines tMDS beträgt durchschnittlich 2-6 Jahre.

MDS als Berufskrankheit: Eine besondere Form des MDS tritt nach langjähriger Exposition durch benzolhaltige Stoffen oder andere organische Lösungsmittel auf. Dies trifft auf Berufsgruppen wie ehemalige Tankstellenbedienstete, Maler und Lackierer u.a. zu. Voraussetzung für die Anerkennung als Berufskrankheit ist in diesen Fällen eine langandauernde (i. d. R. 10-20 Jahre) Exposition gegenüber den genannten Chemikalien.

Radioaktive Belastung: Im Zusammenhang mit dem gehäuften Auftreten von Leukämien nach Strahlenbelastung (Atombombenabwürfe in Japan 1945, Reaktorunfall in Tschernobyl 1986) wurden auch vermehrt myelodysplastische Erkrankungen beobachtet, die im Verlauf relativ schnell in eine akute Leukämie übergingen. Es ist anzunehmen, dass eine hohe radioaktive Strahlenbelastung Veränderungen in der Hämatopoese bewirkt, die zur Entwicklung eines MDS führen können. Die therapieassoziierten Formen von MDS weisen häufig genetische Hochrisiko-​Marker auf (s. u.) und sprechen dementsprechend schlecht auf eine Therapie an.

Primäre MDS: Erkrankungen, die ohne Hinweise auf die dargestellten Faktoren auftreten, werden als primäre MDS bezeichnet. Dabei wurden in den letzten Jahren Keimbahnmutationen identifiziert, die mit einem familiären Risiko für MDS bzw. AML verbunden sind. Da das Erkrankungsalter auch bei einigen Keimbahnmutationen um die 60-70 Jahre liegen kann (z.B. DDX41 Mutation) ist auch hier die Familienanamnese entscheidend.

Bei Diagnosestellung eines MDS sind die Pat. im Durchschnitt ca. 75 Jahre alt. Frauen sind etwas seltener betroffen als Männer

Zeichen der Anämie: Die häufigste Erstmanifestation eines MDS ist die Anämie (in ca. 70-80 %). Diese wird häufig bei einer Routineuntersuchung (Blutbildkontrolle) bemerkt. Nicht selten werden unspezifische Beschwerden wie Müdigkeit, Appetitlosigkeit, gastrointestinale Beschwerden und Fatigue geschildert. Weiterhin werden Symptome der Anämie wie Belastungsdyspnoe, Tachykardie und Kopfschmerzen beobachtet sowie Symptome einer Herz- oder zerebrovaskulären Insuffizienz oder einer koronaren Herzerkrankung können verstärkt werden. Wenn sich die Anämie rasch entwickelt, kann es zu Sehstörungen bzw. Verwirrungszuständen kommen. Zu den weiteren klinischen Befunden gehören die Blässe der Schleimhäute (Hämoglobin (Hb) meist unter 10 g/dl) und des Nagelbettes (Hb meist unter 8 g/dl).

Infektneigungen: Viele Patienten berichten bei Erstdiagnose eines MDS von wiederkehrenden Infektionen (Bronchitiden, Pyodermien), bedingt durch die Neutropenie bzw. die Funktionsstörung der neutrophilen Granulozyten.

Zeichen der Thrombozytopenie: Initiale Blutungskomplikationen sind eher selten. Häufiger sind Petechien, Zahnfleischbluten oder Hämatome nach Bagatelltraumen. Bei 10 % der MDS-Patienten manifestiert sich die Erkrankung mit einer schweren Blutung, zum Beispiel des Gastrointestinaltraktes, im Bereich der ableitenden Harnwege, in der Retina oder im Zentralnervensystem.

Autoimmunologische Störungen(ADs) treten bei 10 bis 20 % der Patienten mit MDS auf. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass ADs häufiger jüngere Patienten mit höherem IPSS-Risiko betreffen. Berichtet wurde über definierte klinische Entitäten wie Vaskulitiden, Bindegewebserkrankungen, entzündliche Arthritiden berichtet (Grignano E et al. 2018). Im Allgemeinen scheinen ADs das Überleben nicht zu verschlechtern.

Dermatologische Symptome: Hautsymptome bei MDS treten vereinzelt auf. Mehrfach beschrieben ist das Sweet-Syndrom im Zusammenhang mit MDS, weiterhin das Pyoderma faciale, das Pyoderma gangraenosum sowie Pustulosen der Haut als sog. „neutophile Dermatosen „ (Vignon-Pennamen MD et al. 2017; Fox MC et al. 2008). Vereinzelt existieren Berichte über Fälle von Neutrophiler Pannikulitis sowie über IgA-Vaskulitiden (z.B. Purpura Schönlein-Henoch)  (Chen HC et al. 2004).  

Selten treten spezifische Hautinfiltrationen durch myelomonozytäre Zellen auf. Sie sind dann meist als Zeichen einer Progression des MDS aufzufassen. Klinisch-morphologisch erscheinen sie als wenig charakteristische rötliche Knötchen oder Plaques (klinische und histologische Zufallsbefunde) (Avivi I et al. 1999).  

Auto-immunologische Manifestationen:  Arthritiden, Osteochondritis oder Vaskulitiden deuten auf mögliche Autoimmunphänomene hin.

Untersuchungen im Einzelnen:

Im Mittelpunkt der Diagnostik steht die Zytomorphologie des Blutes und des Knochenmarkes einschließlich Eisenfärbung um Dysplasiezeichen zu identifizieren und den Anteil monozytärer Zellen und den Anteil der Ringsideroblasten zu ermitteln. Unter Berücksichtigung der Vorgaben des IPSS-R (Greenberg PL et al. 2012) ist eine exakte Angabe des medullären Blastenanteils unter prognostischen Gesichtspunkten nötig (0-2 % vs. 3-4 % vs. 5-9 % vs. 10-19 % - s.u. Einteilung). Obligat ist außerdem die Festlegung, ob die Dysplasie nur eine oder 2-3 Zellreihen betrifft. Auf der Basis dieser Parameter erfolgt die Klassifizierung nach einem der WHO-Typen (Arber DA et al. 2016; Bejar R et al. 2011). Neben der Zytologie ist auch die Histologie (Knochenmark) von Bedeutung. Sie ermöglicht die Bestimmung des Organisationsgrades der Hämatopoese (Beurteilung von Knochenmarksarchitektur und die Fibrose).

Weitere Parameter:

• Differenzialblutbild,  Zytologie mit Eisen- und Esterasefärbung, Retikulozyten, Zytogenetik; Histologie, LDH, Ferritin, endogenes Erythropoetin; Folsäure, Vitamin B12, ggf. HLA-Typisierung. Immunphänotypisierung der Zellen in Blutausstrich und Knochenmark ; Chromosomenanalyse: in etwa 60% Aberrationen von Chromosomen v.a. 5, 7, 8, 20; in 10% komplexe Aberrationen von ≥ 3 Chromosomen; in 15% sind 1-2Chromosomen betroffen)
• Molekularzytogenetik: Nachweis von Mutationen (ASXL1, bei RARS oft Mutationen von SF3B1; weiterhin: TP53-, EZH2-Mutationen)
• Immunphänotypisierung : Einen zunehmenden Stellenwert erlangt die Immunphänotypisierung als Hilfsmittel zum Abschätzen des Blastenanteils und zur Darstellung von Dysplasiezeichen. Eine Vielzahl von molekularen Markern erlauben inzwischen, die Diagnose eines MDS (versus PMF, z. B. JAK2, CALR, MPL) zu unterstützen bzw. die Prognose (in Ergänzung zu den etablierten klinischen und zytogenetischen Parametern) zu bestimmen. Insbesondere bei Patienten mit normalem Karyotyp können zusätzliche molekulare Analysen (ungünstig sind Mutationen in ASXL1, RUNX1, TP53, EZH2) für die klinische Beurteilung und auch die Therapiezusammenstellung wichtig sein(Arber DA et al. (2016).

Klinik

Meist wird die Erkrankung zufälligerweise entdeckt (Zeichen der Zytopenie). Differenzialblutbild und eine Knochenmarkuntersuchung (pathologische Zytologie und Histologie) führen ohne weiteres zur Diagnose.

• Aplastische Anämie;
• Pure-Red-Cell-Aplasia (PRCA);
• Toxischer KM-Schaden (Alkohol, Blei, NSAR, usw.);
• Reaktive KM-Veränderungen (Sepsis, HIV, chronische Infekte, Tbc, Autoimmunerkrankungen, etc.)
• Monozytose anderer Genese
• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
• Immunthrombozytopenie
• Megaloblastäre Anämien
• Hyperspleniesyndrom
• Akute Leukämien (speziell Erythroleukämie, FAB-M6)
• Myeloproliferative Erkrankungen (speziell aCML, OMF)
• Haarzellenleukämie, LGL
• Kongenitale dyserythropoetische Anämien (selten)

Die Therapiemöglichkeiten sollten immer auf den Patienten individuell abgestimmt sein mit dem Ziel des Gewinns an Lebensqualität und Lebenszeit. Kurativ ist lediglich das Verfahren der allogenen Stammzelltransplantation.  Dieses Verfahren kommt jedoch bei Patienten > 70 Jahre nur für eine Minderheit in Frage.

Therapiegrundlage ist die supportive Therapie vor allem mit Gabe von Erythropoese stimulierenden Faktoren (ESF), Erythrozytenkonzentraten (EK) und ggf. notwendig werdender Eisenchelation.

Für Patienten mit fortgeschrittenem MDS, ohne  Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation, stellt Azacitidin eine wirksame und verträgliche Therapie dar, die ambulant durchführbar ist. Weitere Medikamente, stehen im Rahmen von klinischen Studien zur Verfügung.

Supportive Therapie: Hauptbestandteil der supportiven Therapie ist die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten in Abhängigkeit vom klinischen Zustand (nicht in Abhängigkeit vom Hb-Wert; Ausnahme: Patienten mit schwerer koronarer Herzerkrankung und/oder anderen schweren Begleiterkrankungen sollten mit dem Hb-Wert über 10 g/dl gehalten werden).

Blutungsneigungen: Klinisch signifikante Blutungen sind v.a. ab einem Schwellenwert von < 10 /nl Thrombozyten zu erwarten. Die Substitution von Thrombozytenkonzentraten ist individuell anzupassen und sollte nur im Falle von klinischen Blutungszeichen (Gefahr der Allo-Immunisierung) erfolgen. Tranexamsäure kann im Falle von schweren Thrombozytopenien die Blutungssymptome lindern.

Antibiotika: Der Einsatz von Antibiotika im Falle von Infektionen (auch Bagatell-Infektionen) ist v.a. bei neutropenen Patienten großzügig zu gestalten.

Impfungen: es wird empfohlen die Patienten gegen Pneumokokken (STIKO-Empfehlung ab dem 65. Lebensjahr) sowie gegen Grippeviren und SARS-Cov2 zu impfen.

Eisenchelatoren: Polytransfundierte Patienten sind längerfristig durch die begleitende sekundäre Hämochromatose (Kardiomyopathie) bedroht. Bei Patienten mit einer Lebenserwartung > 2 Jahren mit mindestens 20 Erythrozytenkonzentraten, bzw. einem Serumferritinspiegel von >1000 ng/ml ist eine Therapie mit Eisenchelatoren (Deferasirox, Desferoxamin) zu erwägen (Nolte Fet al. 2013; Gattermann N et al 2010;List AF et al. 2012). Besonderen Stellenwert hat die Eisenchelation vor einer allogenen Stammzelltransplantation. Sie wird bis zum Beginn der Konditionierung empfohlen, da Eisenüberladung mit erhöhter Mortalität assoziiert ist (Wermke M et al. 2018).

Die Diskussion über den zeitlichen Verlauf des Auftretens von krankheitsbestimmenden molekularen Veränderungen (z. B. Mutationen in Genen, die signifikant mit dem Auftreten eines MDS korreliert sind) ist noch nicht abgeschlossen. Allerdings beträgt die jährliche MDS/AML-Rate bei Personen mit CHIP nur 0,5-1%. Diese Rate ist allerdings gegenüber der Normalbevölkerung ohne CHIP signifikant erhöht.

1. Arber DA et al.(2016): WHO The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127:2391-2405
2. Avivi I et al. (1999) Myelodysplastic syndrome and associated skin lesions: a review of the literature. Leuk Res 23:323-330.
3. Bejar R et al. (2011) Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 364:2496-2506
4. Chen HC et al. (2004) Neutrophilic panniculitis with myelodysplastic syndromes presenting as pustulosis: case report and review of the literature. Am J Hematol 76:61-65.
5. Fenaux P et al. (2009) Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol 10:223-232
6. Fox MC et al. (2008) Adult Henoch-schönlein purpura in a patient with myelodysplastic syndrome and a history of follicular lymphoma. Cutis 81131-137.
7. Gattermann N et al. (2010) Deferasirox in iron-overloaded patients with transfusion-dependent myelodysplastic syndromes: Results from the large 1-year EPIC study. Leuk Res 34:1143-1150
8. Germing U et al. (2005) Refinement of the international prognostic scoring system (IPSS) by including LDH as an additional prognostic variable to improve risk assessment in patients with primary myelodysplastic syndromes (MDS). Leukemia 19:2223-2231
9. Greenberg PL et al. (2012) Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 120:2454-2465
10. Greenberg P et al. (1997) International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 89:2079-2088
11. Grignano E et al. (2018) Autoimmune manifestations associated with myelodysplastic syndromes. Ann Hematol 97:2015-2023
12. Haferlach T et al. (2014) Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 28:241-247
13. List AFet al. (2012) Deferasirox reduces serum ferritin and labile plasma iron in RBC transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 30:2134-2139
14. Medyouf H et al. (2014) Myelodysplastic cells in patients reprogram mesenchymal stromal cells to establish a transplantable stem cell niche disease unit. CellStemCell14: 824-837
15. Neukirchen J et al. (2011) Incidence and prevalence of myelodysplastic syndromes: data from the Düsseldorf MDS-registry. Leuk Res 35:1591-1596
16. Nolte Fet al. (2013) Results from a 1-year, open-label, single arm, multi-center trial evaluating the efficacy and safety of oral Deferasirox in patients diagnosed with low and int-1 risk myelodysplastic syndrome (MDS) and transfusion-dependent iron overload. Ann Hematol. 92:191-198
17. Passweg JR et al. (2011) Immunosuppressive therapy for patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized multicenter phase III trial comparing antithymocyte globulin plus cyclosporine with best supportive care--SAKK 33/99. J Clin Oncol 29:303-309
18. Platzbecker U(2019) Treatment of MDS. Blood 133:1096-1107
19. Raza A et al. (2008) Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q. Blood 111:86-93
20. Silverman LR et al. (2002) Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 20:2429-2440
21. Stauder R et al. (2018) Anemia at older age: etiologies, clinical implications, and management. Blood 131:505-514
22. Vignon-Pennamen MD et al. (2017) Histiocytoid Sweet Syndrome and Myelodysplastic Syndrome. JAMA Dermatol 153:835-836.
23. Wermke M et al. (2018) Enhanced labile plasma iron and outcome in acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome after allogeneic haemopoietic cell transplantation (ALLIVE): a prospective, multicentre, observational trial. Lancet Haematol 5:e201-e210