Transthyretin-Amyloidose E85.9

Seltene, meist hereditäre, frühmanifestierte, aber auch erworbene, spätmanifestierte systemische Amyloidose mit Beteiligung mehrerer Organsysteme, die durch die Ablagerung des durch Hepatozyten produzierten Transthyretin-Amyloids in peripheren Nerven und in der Herzmuskulatur (seltener Haut) gekennzeichnet ist.  S.a. Amyloidose systemische.

Zu den Transthyretin-Amyloidosen gehören die schon frühzeitig auftretende (ab dem 20. Lebensjahr)  „familiäre Amyloidpolyneuropathie“ (FAP) oder die Amyloid-induzierte Kardiomyopathie (FAC) sowie die spätmanifestierte (ab dem 60. Lebensjahr) durch eine Kardiomyopathie auffällige nicht-familiäre „senile systemische Amyloidose" (SSA).

Mehr als 150 Mutationen im Transthyretin-Gen (TTR-Gen, auf Chromosom 18q12.1 lokalisiert) sind inzwischen bekannt geworden und sind mit der autosomal dominanten Form der Erkrankung assoziiert. Da die meisten krankheitsassoziierten Mutationen die Dissoziationsrate der TTR-Tetramer beeinflussen, wird die Destabilisierung der TTR-Tetramere weithin als kritischer Schritt bei der TTR-Amyloidbildung angesehen. In jüngster Zeit wurden wirksame krankheitsmodifizierende Therapien wie TTR-Tetramer-Stabilisatoren und TTR-Gen-Silencing-Therapien für die ATTR-Amyloidose entwickelt.

Die häufigste Mutation, die mit der familiären Amyloidpolyneuropathie assoziiert ist, ist die V30M-Mutation. Das in versch. Organen abgelagerte (und nicht abbaubare) pathologisch mutierte Amyloid vom Transthyretintyp kann mit entzündlichen oder degenerativen Prozessen  (Karpaltunnelsyndrom, intestinale chronische Entzündungen) aber auch mit Malignomen assoziiert sein (Blasentumore, Prostatakarzinom) hervorrufen. 

Weiterhin sind die Mutationen an der Entstehung verschiedener Krankheiten beteiligt, darunter:

• amyloidotische Polyneuropathie
• euthyreote Hyperthyroxinämie
• amyloidotische Glaskörpertrübungen
• Kardiomyopathie

S. u.  Amyloidose

Zur Diagnose der Transthyretin-Amyloidose gehören ein klinischer/pathologischer Befund, der Nachweis von Amyloid (histochemischer Nachweis mit Kongorot), die Identifizierung von Transthyretin als Hauptkomponente des Amyloids (Immunhistochemie) und der Nachweis bzw. Ausschluss einer amyloidogenen Mutation im Transthyretin-Gen (Gen-Name TTR).  

Eine linksventrikuläre Wandverdickung von mehr als 12 mm kann auf eine Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) hindeuten. Eine Echokardiographie als wichtigste diagnostische Maßnahme sollte daher im Verdachtsfall früh durchgeführt werden.

Neuere Therapieoptionen zur Unterdrückung der Transthyretin-Produktion sind mittels RNA-Interferenz (RNAi) gegeben.  

In letzter Zeit sind neue therapeutische Strategien aufgetaucht, die darauf abzielen, TTR zu stabilisieren oder das TTR-Gen zu neutralisieren. Der kinetische TTR-Stabilisator Tafamidis ist das erste in der EU zugelassene Medikament mit dieser Indikation.

Der Nachweis des Amyloids kann bei den systemischen Transthyretinamyloidosen bioptisch durch Rektumbiopsie oder durch eine Hautbiopsie (nur aus läsionaler Haut) erfolgen. (Bemerkung: Das gewonnene Material sollte Gefäße/Nerven enthalten).

Der Nachweis/Ausschluss einer Mutation im Transthyretin kann durch DNA-Analyse von Exon 2-4 erfolgen (Exon 1 enthält keine amyloidogenen Mutationen).

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