Herpes simplex Virus-Infektionen B00.1

Meist Kontakt- seltener Tröpfcheninfektion durch das Herpes-simplex-Virus -1 bzw. HSV-2. S.a.u. Herpesviren, humane (Herpes von griech. herpein = kriechen). Die Viren bevorzugen den Übergangsbereich von Haut zu Schleimhäuten. Als Eintrittspforten dienen kleine Defekte des Epithels von Haut oder Schleimhäuten. Beide HSV-Typen können orofaziale (v.a. HSV-1) und  anogentiale (v.a. HSV-2) Infektionen verursachen, jedoch unterschiedlich häufig (s. Abb.). Die häufigen Rezidive der Erkrankung entstehen durch edogene Reaktivierung der Viren. Sie betreffen häufig dieselbe Stelle (Herpes simplex recidivans). Hoch komplikativ verläuft die Herpes-simplex-Enzephalitis, als hämorrhagisch-nekrotisierende Herdenzephalitis, die unbehandelt in etwa 70% der Erkrankten zum Tode führt. 

Die klinische Einteilung der Herpes-simplex-Erkrankungen wird unterschiedlich gehandhabt. Sie erfolgt im Allgemeinen nach Manifestationsort (z.B. Herpes simplex genitalis, Herpes simplex labialis) aber auch nach Ätiologie (z.B. Herpes simplex solaris) bzw. klinischem Verlauf (Herpes simplex recidivans, rezidivierender Herpes); auch der Zusatz "simplex", der den Unterschied zu anderen humanen Herpesviren (HHV) charakterisiert, wird häufig nicht gebraucht (z.B. genitaler Herpes, labialer Herpes). Man unterscheidet i.A.:

• Herpes simplex labialis (Herpes labialis)
• Herpes simplex genitalis (Herpes genitalis):
  • Balanitis herpetica
  • Vulvovaginitis herpetica
• Herpes simplex solaris (Herpes simplex Rezidiv nach UV-Exposition, häufig nach alpinem Skifahren)
• Herpes simplex corneae 
• Herpes (simplex) gladiatorum
• Panaritium durch Herpesviren+ (L99.8)
• Herpes simplex recidivans (klassisches Verlaufsmuster in unterschiedlicher Lokalisation)
• Herpes simplex vegetans (atypischer Verlauf bei Immunsuppression)
• Eccema herpeticatum (generaliserte exanthematische Form bei atopischem Ekzem)
• Gingivostomatitis herpetica (Erstmanifestation der Herpes simplex Infektion)
• Sonstige Herpes-simplex-Infektionen
  • Hepatitis durch Herpesviren+ (K77.0)
  • Enzephalitis durch Herpesviren (Herpes-simplex-Enzephalitis(B00.4+)
  • Herpes-simplex-Infektionen des Auges
    • Iridozyklitis+ (H22.0)
    • Iritis+ (H22.0) 
    • Keratitis+ (H19.1) 
    • Keratokonjunktivitis (H19.1) 
    • Konjunktivitis+ (H13.1) 
    • Uveitis anterior+ (H22.0) 
  • Herpes simplex der Neugeborenen (Herpes neonatorum):
    • Herpessepsis der Neugeborenen.

Weltweit auftretende Infektionskrankheit; die Durchseuchung der erwachsenen Bevölkerung mit HSV-1-Viren liegt bei > 85% und tritt bereits im frühen Kindesalter oder im Säuglingsalter über das familiäre Umfeld ein. In Deutschland ist jedes 5. Kind im Alter von 2-3 Jahren HSV-1 positiv. Klinische Besonderheiten stellen die sonstige Organerkrankungen durch das Herpes-simplex-Infektionen (z.B. Hepatitis durch Herpes simplex Viren, Infektionen des Auges, Infektionen des Urogenitalraktes, Meningitis und Enzephalitis durch Herpes simplex Viren) sowie der Herpes neonatorum mit der hochkomplikativen Herpessepsis dar.    

HSV-1: Primärinfektion mit Herpes-simplex-Virus Typ 1 meist über orale Kontakte mit viral infizierten Sekreten oder engen körperlichen Kontakt mit HSV-Infizierten in der Kindheit.

HSV-2: Der Infektionsweg bei HSV-2-Infektion ist weniger klar. Die Primärinfektion mit Herpes-simplex-Virus Typ 2 verläuft häufig asymptomatisch. Die Übertragung erfolgt sehr häufig durch asymptomatische Virusausscheider. Sie erfolgt überwiegend ab der Pubertät (Übertragung durch Tröpfchen- oder Schmierinfektion, z.B. Küssen, Geschlechtsverkehr). In den allermeisten Fällen (>90%) inapparenter Verlauf, nur bei <10% klinische Manifestation unter verschiedenen Krankheitsbildern (s. Tabelle 1). Die Primärinfektion ist auch als konnatale Infektion möglich (Herpessepsis des Neugeborenen) oder als Infektion des Neugeborenen während der Geburt.  

Inkubationszeit: Die Inkubationszeit liegt für beide HSV-Typen bei ewa 1 Woche. 
Ausbreitungsweg: Sowohl HSV-1 als auch HSV-2 sind epidermotrop und auch neurotrop. Vom Ort der Primärinfektion wandern die Viren in die freien Nervenendigungen und gelangen retrograd entlang des Nervenaxons zu den sensorischen Ganglien der dorsalen Rückenmarkswurzeln oder Hirnnerven.

Meist lebenslange Persistenz des Virus in Ganglienzellen trotz Antikörper-Bildung. Das Virus hemmt die Präsentation immunologisch wichtiger Proteinfragmente über die MHC-Klasse-I-Proteine und verhindern somit die Apoptose HSV-infizierter Nervenzellen.

Eine endogene Reaktivierung durch versch. Triggerfaktoren führt zu rezidivierenden Sekundärinfektionen. Als Triggerfaktoren wurden u.a. Fieber, Traumata, UV-Strahlen, Stress, Immunsuppression, Menstruation und Schwangerschaft beschrieben. Nach Reaktivierung wandern die Viren zentrifugal entlang des Nervenaxons in die Haut oder Schleimhaut. Dort vermehren sie sich explosionsartig in den Epithelzellen und führen zum typischen klinischen Befund des Herpesrezidivs oder auch zu einer asymptomatischen, dennoch infektiösen Virusausscheidung (Virus-Shedding).  

Häufige Lokalisationen:

• Lippen  (s. Herpes simplex labialis)
• Genito-anal bei Mann/Frau (s. Herpes simplex genitalis)

Seltene Lokalisationen:

•  Gesicht, Handfläche, Finger, Abdomen, Rücken/Brust, Gesäß

Generalisiert: Eccema herpeticatum

Ausgedehnte Herpes-simplex-Infektionen bei sportlichen Ereignissen, so z.B. bei Ringern (Herpes gladiatorum) 

Primärinfektionen:

• HSV-2 Primärinfektionen (Inkubationszeit 4-7 Tage) können asymptomatisch verlaufen oder sie werden als solche verkannt. Sie äußern sich, meist postpubertär, als schmerzhafte häufig auch fieberhafte Balanitis, Anitis oder Vulvovaginitis herpetica. Zusätzlich können Allgemeinbeschwerden wie Kopf-oder Muskelschmerzen auftreten. Dauer der Erkrankung bis zu 28 Tage. Eine komplikative HSV-2 Primärinfektion kann sich bei Neugeborenen in Form der konnatalen oder neonatalen Herpes simplex-Infektion ( zu > 70% HSV-2 Infektion bei akuter Infektion der Mutter. Klinisch: vesikulo-pustulöses Exanthem) einstellen. Deren Maximalvariante ist die Herpessepsis der Neugeborenen.
• HSV-1 Primärinfektionen:
  • Asymptomatische Primärinfektionen (>90%): sie werden zumeist nicht wahrgenommen.
  • Symptomatische Primärinfektionen: Uncharakteristisches Prodromalstadium mit Spannungsgefühl, Juckreiz oder Schmerzen, selten Fieber u. Schwellung der drainierenden Lymphknoten (je nach Lokalisation der Infektion: Kopf-, Halslymphknoten). Aufschießen solitärer oder gruppiert stehender, 0,1-0,3 cm großer, zunächst klarer, prall gespannter Bläschen auf erythematöser Haut. Im weiteren Verlauf Eintrübung des Bläscheninhaltes, Erosionen oder Ulzerationen sowie gelbliche Krusten. Abheilung bei unkomplizierten Verläufen meist nach 5-10 Tagen.
  • Komplikative Primärinfektionen: In wenigen Fällen (<1%) führt die Erstmanifestation zu einer klinisch schwer verlaufenden Infektion der Mundschleimhaut und der Perioralregion unter dem Bild der Gingivostomatitis herpetica oder deren Maximalvariante, das sog. Aphthoid Pospischill-Feyrter.

Latente Infektionen:

• In dieser Infektionsphase ist der Pat. asymptomatisch, kann aber Viren ausscheiden und ist damit infektiös.

Rezidivinfektionen (Typ 1 und 2):

• S.u. Herpes simplex recidivans: Häufigste Manifestation einer Herpes simplex-Virus-Infektion (meist Rezidiv) an Haut oder Schleimhaut in Form von meist chronisch-rezidivierenden Eruptionen gruppiert stehender, stecknadelkopfgroßer Bläschen.
• Die Reaktivierung der Viren erfolgt häufig ohne besonderen klinischen Anlass, aber auch nach versch. Irritationen (UV-Bestrahlungen = Herpes simplex solaris; Traumata (Herpes simplex traumaticus) (körperlichen oder psychischen Stress; Infekte anderer Genese).
• Eine massive, großflächige Ausbreitung einer Herpes simplex-Virus-Infektion bei atopischem Ekzem wird als Eccema herpeticatum bezeichnet.
• Eine gefürchtete Infektlon der Schleimhäute ist der Herpes simplex corneae.

Klinik: klinisches Bild ist für die klinische Einordnung in den meisten Fällen ausreichend.  

Serologie: Nachweis von typspezifischem IgG gegen Glykoprotein G von HSV-1 (gG-1) oder HSV-2 (gG-2). Der Nachweis der Antikörper hat wegen der hohen Durchseuchung der Bevölkerung nur eine eingeschränkte  Aussage.

Kultur: Kultureller Nachweis der Viren aus frischen Läsionen ist möglich.

Antigen-Nachweis: Durch Einsatz von spezifischen Antikörpern kann das Antigen in Probenmaterial nachgewiesen werden.

PCR: Nachweis von HSV-DNA aus frischem Probenmaterial (Biospiematerial, Liquor).  

DD zu HSV-Hautveränderungen: Zoster; Impetigo; Paronychie; Mykosen.

DD zu orofazialem Herpes: Stevens-Johnson-Syndrom; Herpangina; Hand-Fuß-Mund-Krankheit; rezidivierende Aphthen.

DD zu HSV-Infektion des Auges: Zoster ophthalmicus.

DD zu HSV-Infektion des Genitalbereiches: Syphilis acquisita; Ulcus molle; Candidose. 

Schwere lokale oder auch disseminierte HSV-Infektionen bei Immunsupprimierten, insbes. bei HIV-Infektion, bei dauerhaft Immunsupprimierten.

Herpetische Keratokonjunktivtis möglicherweise mit komplikativen Hornhautschäden

Vegetierender Herpes simplex (Herpes simplex vegetans) entsteht ebenfalls bei schwerer Immunsuppression. Großflächige, progrediente, pyodemisierte Erosionen, die sich in hartnäckige matschige Ulzera ohne Tendenz zur Abheilung umwandeln als Zeichen der persistierenden Herpes simplex Infektion, sind die klinischen Leitsymptome dieser schwerwiegenden klinischen Konstellation.     

Eccema herpeticatum: eine häufig schwer verlaufende, disseminierte Herpes simplex-Infektion bei schwerer großflächiger Störung der epidermalen Hautbarriere, v.a. bei vorbestehendem atopischen Ekzem (s.a. Eccema herpeticatum).

Generalisierter schwerer Verlauf (häufig bei Immunsuppression): Befall von Lunge (HSV-Pneumonie), Leber, Ösophagus.  

Urologische Komplikationen bei anogenitalem Herpes simplex (Harnverhaltungen) 

Herpesenzephalitis (Mortalität: unbehandelt > 70%). Häufigste Virusenzephalitis (überwiegend HSV-1): befällt vorzugsweise limbisches System und Temporallappen. Rasche Diagnose ist wichtig (MRT, PCR-Test im Liquor). Frühe Therapie (Aciclovir) ist Prognose-entscheidend!

Aseptische Meningitis: meist leicht verlaufende rezidivierende aseptische Meningitis (Mollaret-Meningitis) 

Fazialisparese: die idiopathisches Fazialisparese ist möglicherweise durch HSV-1 verursacht.

Neonatale Herpesinfektion durch vertikale Transmission (komplikative Maximalvariante: Herpessepsis der Neugeborenen).

Postherpetisches Erythema exsudativum multiforme: für diese Komplikation liegt eine besondere genetische Disposition mit Assoziation zu bestimmten HLA-Typen (HLA-DR1/HLA-DR4) vor.  

Beim unkomplizierten Herpes simplex sind virustatische, desinfizierende, adstringierende ggf. auch antibiotische Lokaltherapeutika angezeigt.

Prodromalstadium u. unkompliziertes Eruptionsstadium:

• Empfehlenswert, weil preiswert und gut wirksam, ist bei unkompliziertem Herpes simplex die lokale Therapie mit Zinksulfat (Virudermin). Ansonsten führt auch externes Idoxuridin in Dimethylsulfoxid (als Penetrationsbeschleuniger) erfahrungsgemäß zur schnellen Abheilung des Herpes (Zostrum®: 5% Idoxuridin in reinem Dimethylsulfoxid, Virunguent®: 0,2% Idoxuridin).
• Für die akute Episode des rezidivierenden Herpes simplex labialis ist, allerdings nur in der initialen Phase, als erste Wahl eine Creme aus Aciclovir (5%) plus Hydrokortison (0,1%) (z.B. Zovirax Duo®, rezeptfrei) zu empfehlen, da topisches Aciclovir und Kortikosteroide in Kombination wirksamer sind als alleine. Zudem ist die Kombination mitunter auch noch im Bläschenstadium hilfreich [Nguyen H. P. et al., Recent approval of Xerese in Canada: 5% acyclovir und 1% hydrocorisone topical cream in the treatment of herpes labialis, Skin Therapy Lett, 2014, 19(3), 5-8]. [Der gesamte Abschnitt ist mit Ausnahme des Produktnamens ein wörtliches Zitat aus: consilium Dermatologie live, Heft 06/2018 Cord Sunderkötter, S. 21: 4 "Reizthemen" der praktischen Dermatologie]
• Gute Resultate können mit einer 2% Foscarnet-Creme (z.B. Triapten Antiviralcreme®) bzw. einer 5% Aciclovir-Salbe (z.B. Zovirax-Salbe, Zovirax-Lippenherpescreme®) erzielt werden. Diese Mittel sind auch für den Schleimhautbereich geeignet. Sie sind jedoch teuer. Bei Aciclovir sind inzwischen Resistenzen bekannt geworden, sodass dieses Präparat beim unkomplizierten Herpes simplex nicht uneingeschränkt empfohlen werden kann.
•  Penciclovir (z.B. Fenistil Pencivir®), wie Aciclovir ein Nukleosidanalogon, sollte bei Lippenherpes möglichst unmittelbar nach dem Auftreten der ersten Symptome (z.B. Brennen, Juckreiz) angewendet werden.
•  Alternativ: Melisse-haltige Salben (z.B. Lomaherpan®)

Bei schmerzhaften Begleitentzündungen:

• Hierbei empfiehlt sich kurzzeitig eine Kombination aus einem Glukokortikoid und einem Desinfizienz (z.B. Fucicort Creme, 1% Hydrocortison, 2% Clioquinol-Creme  R052 ). Cave! Ausbreitung und Ulzeration des Herpes! Bei möglichem Auftreten eines lichtprovozierten Herpes simplex labialis sollte prophylaktisch ein intensiver Lichtschutz der Lippen erfolgen (z.B. Ilrido Lippenstift!).

Bläschenstadium:

• Keine fetten Salben oder Cremes, sondern austrocknende und adstringierende Externa Trockenpinselungen (z.B. 2% Clioquinol-Lotion oder Creme  R050 ,  R049 ), Menthol-Eisenoxid-Zinkpaste (z.B. Labiosan) oder Zinksulfat-Hydrogel  R298 .
• Alternativ: Beim Herpes genitalis wird lokale Hyperthermie empfohlen.

Krustenstadium:

• Blande fettende Externa wie 5% Panthenol-Creme  R064 .

Schleimhautbefall:

• Mehrmals tgl. Mundspülungen mit Kamillosan.

• Bei ausgedehntem kompliziertem Herpes simplex empfiehlt sich eine interne Behandlung mit Aciclovir i.v. (5 mg/kg KG/Tag) bis zur Abheilung der Bläschen (ca. 5-10 Tage).
• Bei HIV-Infizierten Aciclovir-Dosierung erhöhen (10 mg/max. 20 mg/kg KG/Tag).
• Alternativ Famciclovir p.o. (z.B. Famvir Filmtbl.) 3mal/Tag 250 mg oder Valaciclovir (Valtrex Filmtbl.) 3mal/Tag 1000 mg p.o.
• Bei Therapieversagen Foscarnet (Foscavir) 3mal/Tag 40-60 mg/kg KG/Tag i.v. in 500 NaCl über 2 Std.
• Alternativ: Die  Aminosäure Lysin führt in einer Dosis von 3 x 500-1000 mg / Tag zu einer rascheren Linderung bis Abheilung des akuten Herpes simplex. Handelspräparat zur diätetischen Behandlung: Lyranda® Kautabletten. Diese enthalten neben L-Lysin noch Zink, Selen, Vitamine und Bioflavonoide. Empfohlene Dosierung bis zur Abheilung  3 Kautabletten / Tag.
• Bei rezidivierendem Verlauf mit unregelmäßigen und seltenen Episoden wird eine orale Kurzzeittherapie mit Aciclovir (3mal/Tag 400 mg p.o. über 5-10 Tage) empfohlen. Alternativ Valaciclovir (2mal/Tag 1000 mg p.o.) oder Famciclovir (2mal/Tag 500 mg p.o.) über 5-10 Tage anwenden.
• Bei rezidivierendem Verlauf mit häufigen Rezidiven wird eine Dauertherapie (mehrere Monate) mit Aciclovir 2 x/Tag 400 mg p.o. empfohlen. Alternativ Valaciclovir (1mal/Tag 500-1000 mg p.o.) oder Famciclovir (2mal/Tag 125 mg p.o.).

• Experimentell: Es liegen überzeugende Studienergebnisse an großen Kollektiven (>8000 Personen) mit Herpes Vakzinen gegenüber HSV TypI (GlaxoSmithKline) und HSV Typ II vor. In diesen Studien konnte ein signifikanter protektiver Schutz gegenüber Herpes simplex-Infektionen nachgewiesen werden.

• In klinischen Studien: Helicase-Primase-Inhibitoren. Verhnderen die Bildung der viralen DNA durch Bindung an den Helicase-Primase-Komplex unabhängig von der Thyminkinase. önnte bei Eciclovir-resistenten Herpes-Infektionen eingesetzt werden. 

• Schwangerschaft: Daten einer populationsbasierten Kohortenstudie (Daten von 837.795 Lebendgeburten) belegen, dass die Therapie von Herpes-simplex- oder Herpes-zoster-Virus-Infektionen mit den antiviralen Mitteln Aciclovir, Famciclovir und Valciclovir in den üblichen Dosen im ersten Trimenon der Schwangerschaft wahrscheinlich keine erhöhte Rate von Mißbildungen des Foeten hervorruft.

Bewährt hat sich eine Lokaltherapie mit Melissenblätter (Lomaherpan Creme), die mehrfach täglich aufgetragen wird.

Bei rezidivierendem Herpes simplex wird eine systemische Therapie mit Extrakten des Sonnenhutkrauts (Echinaceae purpureae herba) empfohlen (Echinacin Liquidum - 1,5-1,5-2,5ml/Tag).

Übersicht der durch Herpes-simplex-Viren ausgelösten Erkrankungen

Gerbstoffdrogen, Melissae folium, Salbei Echter, Echinacea purpurea herba, Salviae folium

s.a.unter Tormentillae rhizoma, Anisi fructus

Merke! Da alle Virustatika nur während der Virusreplikation wirksam sind, ist ein sehr früher Therapiebeginn nach Auftreten der ersten Symptome sinnvoll!

1. Belshe RB et al. (2012) Efficacy results of a trial of a herpes simplex vaccine.  N Engl J Med 266: 24-43

2. Belongia EA et al. (1991) An outbreak of herpes gladiatorum at a high-school wrestling camp. N Engl J Med 325:906-910

3. Gupta R et al. (2007) Genital herpes. The Lancet 370: 2127-2137
4. Hu Z et al. (2003) Herpes simplex encephalitis. Lancet 362: 280
5. James SH (2015) Neonatal Herpes Simplex Virus Infection. Infect Dis Clin North Am 29:391-400.
6. Klammer M et al. (2003) Acyclovir-resistant herpes exulcerans et persistens. Type II. Hautarzt 54: 362-364
7. Lautenschläger S (2018) Humane Herpesviren. In: G.Plewig et al. (Hrsg.) Braun-Falco`s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Springer Reference Medizin S.103
8. Mahler V, Schuler G (2001) Therapy of varicella zoster and herpes simplex virus-induced diseases. 2: References for implementing and indications for virustatic therapy. Hautarzt 52: 554-573
9. Paternak B et al. (2010) Use of Aciclovir, Valciclovir and Famciclovir in the first trimester of pregnancy. JAMA 304: 859-866 
10. Rudnick CM, Hoekzema GS (2002) Neonatal herpes simplex virus infections. Am Fam Physician 65: 1138-1142

11. Schlippe G et al. (2013) Application and tolerability of hypothermy in the treatment of genital herpes. Clinical cosmetic and investigational dermatology 6: 163-166

12. Simmons A (2002) Clinical manifestations and treatment considerations of herpes simplex virus infection. J Infect Dis 186: S71-77
13. Simon M Jr et al. (1990) HLA pattern in patients with post-herpetic erythema exsudativum multiforme. Z Hautkr 65:303-304.
14. Whitley RJ, Roizman B (2002) Herpes simplex viruses: is a vaccine tenable? J Clin Invest 110: 145-151
15. Whitley RJ, Roizman B (2001) Herpes simplex virus infections. Lancet 357: 1513-1518

16. Wilms L et al. (2022) Infektionen mit Herpes-simplex- und Varizella-zoster-Virus. J Dtsch Dermatol Ges 20:1327-1353.