Candidosen B37.9

Lokalisierte, auch disseminerte Infektion der Haut und/oder der Schleimhäute sowie systemische Infektionen (v.a. bei immunsupprimierten Patienten), hervorgerufen durch dimorphe Sprosspilze (Hefepilze), überwiegend durch Candida albicans.

Invasive (systemische) Candidiasis betrifft v.a. Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren (längere Immunsuppression, Neutropenie, langzeitige Therapie mit Breitbandantibiotika - sehr alt - sehr jung- sehr krank).

Runde bis ovale Hefepilze; Vorliegen meist in sprossender Form, im Gewebe (als invasiv wachsender Pilz) auch als Fadenform (Pseudomyzel).

Häufigster Vertreter ist C. albicans, daneben seltenere Arten wie C. tropicalis, C. guilliermondii, C. parapsilosis, C. krusei. Die menschenpathogenen Candida-Spezies sind verbreitete Schleimhautsaprophyten. Candida albicans bildet auf sehr charakteristische dickwabdige Dauersporen, die Chlamydosporen.

Die Differenzierung der versch. Spezies kann mittels Keimschlauchtest oder mittels Assimilations- und Fermentationstests bzw. mithilfe molekularer Methoden (PCR, MALDI-TOF-Test) durchgeführt werden.   

Folgende Virulenzfaktoren sind für Candida albicans bedeutend:

• Kolonisation:  kurze Regenerationszeiten  breiter pH- und Temperaturbereich  Adhärenz an Epithel (Mannoproteine)
• Gewebeinvasion:  Expression lytischer Enzyme (die sekretorischen Aspartatproteinasen (SAP) und die Phospholipasen- Calderone RA et al. 2001), Ausbildung besonderer morphologischer Strukturen (Keimschläuche); Wechsel zwischen einzelliger Hefeform und mehrzelliger filamentöser Form (Dimorphismus).
• Gewebepersistenz: „phenotypic switch“  „antigenic mimicry“ = Maskierung mit körpereigenen Strukturen, die Fähigkeit zur Biofilmbildung.

Hinweis:  Die sekretorischen Aspartatproteinasen (SAP) werden unter variablen Umweltbedingungen und bei verschiedenen Typen der Infektion unterschiedlich exprimiert (Staib P et al. 2008). Es sind derzeit 10 SAP-Gene bekannt, deren mannigfaltige Funktionen für die Virulenz von C. albicans bedeutend sind. Neben der Gewebeinvasion spielen sie u.a. auch für die Adhäsion, die Biofilmbildung, das phenotypic switching und den Dimorphismus eine wichtige Rolle (Staib P et al. 2008). Als ein wesentlicher Virulenzfaktor wird die Fähigkeit von C. albicans angesehen, zwischen zwei verschiedenen Morphologieformen, einzelliger Hefeform und mehrzelliger filamentöser  Form (Hyphe) zu wechseln (Dimorphismus - Ramage G et all. (2005). Der Wechsel zwischen den unterschiedlichen Wachstumsformen ist als Reaktion auf verschiedene Umweltbedingungen möglich (Ernst JF 2000). Eine Besonderheit vonC. albicans und C. dubliniensis sind unter spezifischen Bedingungen die Bildung von Pseudohyphen (Keimschlauchbildung) und Chlamydosporen (Calderone RA et al. 2001; Staib P et al. 1999). Diese spezielle Fähigkeit wird zur Differenzierung von anderen Candida-Arten genutzt. Der Hyphenbildung wird eine wesentliche Bedeutung zugeschrieben, da sich bei der Gewebeinvasion überwiegend diese Wachstumsform findet.

Unterschieden werden:

I. Candidosen der Haut:

• Intertriginöse Candidose (Candida-Intertrigo)
• Interdigitale Candidose
• Paronychia candidamycetica
• Folliculitis barbae candidamycetica
• Gehörgangscandidose
• S.a. Windeldermatitis
• S.a. unter Perlèche

II. Candidosen der Schleimhaut:

• Vulvovaginale Candidose
• Balanitis candidamycetica
• Enterale Candidose
• Candidose der Mundschleimhaut
• Chronisch-mukokutane Candidose
• Candida-Sepsis
• Candida-Granulom
• Urethritis candidamycetica.

Hefen der Gattung Candida findet sich als Saprophyt in geringer Konzentration bei einem Teil der gesunden Bevölkerung:

• Stuhl > 50%
• Oropharynx 30%
• Vagina 25%
• Haut, seltener ohne Krankheitserscheinungen.

Infektion mit Candida, meist Candida albicans. Zu den systemische Prädispositionsfaktoren (sehr alt, sehr jung, sehr krank) gehören:

Diabetes mellitus, Obesitas, Antibiotika-Therapie, Abwehrschwäche, Gravidität, Morbus Cushing, Morbus Addison, Hypoparathyreoidismus, Hypothyreose, Immundefekte infolge von immunsuppressiver Therapie (Glukokortikoid-Therapie, Zytostatika-Therapie) oder bei HIV-Infektion, Einnahme von Ovulationshemmern, Arbeiten im feuchten Milieu, langzeitiges Tragen von okkludierender Kleidung.

Auftreten invasiver Candida-Infektionen sind fast ausschließlich bei Immunsupprimierten zu beobachten!

S.u. den jeweiligen klinischen Krankheitsbildern. 

Eine Candidastomatitis ggf. auch Ösophagitis (evtl. dysphagische Symptome) sind wichtige Indizien auf eine tiefgreifende Immunsuppression (z.B. HIV-Infektion).

Systemische Candidainfektionen: Bei Patienten mit komplexen immunsuppressiven Störungen (evtl. in Kombination mit Neutropenie, langdauernder Antibiotikatherapie, Chemotherapie) kann es zu einer Candidafungämie und disseminierter viszeraler Candidose (Septikämie) kommen mit Befall von Leber, Milz, Nieren, Augenhintergrund (Cotton-Wool-Herde), Endokarditis (I33.0) oder Osteomyelitis (M86.-).

Ein für Patienten mit langdauernder Neutropenie (z.B. nach Stammzelltransplantationen) typisches Krankheitsbild ist die hepatosplenische Candidiasis mit multiplen splenischen und hepatischen Abszessen (van Prehn J et al. 2017). 

Klinische Symptomatik die auf eine Candidose hinweist.

Mykologische Diagnostik; die für Hefen typischen Sprosszellen werden in einem Nativpräparat auf KOH-Basis sichtbar. Ausschluss bakterieller Infektionen.

Kultur: Im Hinblick auf die Resistenzen einiger Candida-Spezies (z.B. bei Candida glabrata oder anderen Non-albicans-Spezies) gegenüber versch. Antimykotika ist die Identifikation der Spezies sinnvoll. Beim kulturellen Nachweis von nur einer einzigen Kolonie besteht der Verdacht auf eine einzige kommensale Hefezelle. Die kulturelle Identifikation einer Spezies ist weiterhin bei allen chronisch-rezidivierenden Verläufen, v.a. bei  immunsupprimierten Patienten Patienten notwendig.

Peptidnukleinsäure-Fluoreszenzinsituhybridierungs (PNA-FISH)-Methode: Diese Methode ermöglicht im Vergleich zur klassischen Diagnostikmethode der Keimschlauchbildung eine schnellere Differenzierung von C. albicans und C. non-albicans-Spezies.

Weiterhin lassen sich die Candida Spezies auch biochemisch durch Auswertung unterschiedlicher Assimilationsprofile unterscheiden (Pappas PG 2006).

PAS-Färbungen: Nachweis von Candida in Gewebeschnitten mittels Perjodsäure-Schiff-(PAS)-Färbung.

Systemische Candida-Infektion: Der Nachweis einer systemischen Candida-Infektion gestaltet sich häufig schwierig, da einerseits die klinischen Zeichen unspezifisch sind und andererseits der Nachweis der Hefezellen aus der Blutkultur oft nicht gelingt. Auch bei disseminierter invasiver Candidose, beispielsweise bei abwehrgeschwächten Patienten, sind die Blutkulturen in über 50 % negativ (Holzheimer RG et al. 2002).

Der serologische Antikörpernachweis ist wegen zu geringer Sensitivität und Spezifität nur bedingt brauchbar (Ruhnke M et al. 2002). 

Eine Wood-Licht-Untersuchung ist zum Nachweis der Candidose ungeeignet.

Bakterielle Infektionen durch Streptokokken oder Staphylokokken; Erythrasma; Intertrigo; Pustulosen anderer Genese.

Mit der zunehmenden Anzahl an immunsupprimierten Patienten und der Einführung neuer Therapiemethoden kam es auch zu einem Anstieg an lebensbedrohlichen Pilzinfektionen. Problematisch war zudem die Zunahme an Resistenzen gegen die verfügbaren Antimykotika. 

Zwei Hauptgruppen der Antimykotika, Polyene und Azole, haben ebenso wie die Allylamine die Zellmembran als Zielstruktur. Das einzige systemisch einsetzbare Polyen ist Amphotericin B , das für fast 30 Jahre das einzige verfügbare Antimykotikum in der Therapie systemischer Mykosen war.

Der Wirkmechanismus dieser Substanzklasse beruht auf einer Bindung an das Sterol/Ergosterol der Zellmembran, wodurch es zur Porenbildung kommt. Die daraus resultierende Permeabilitätserhöhung der Zellmembran führt zum Zelltod. Sekundäre Resistenzen gegen Amphotericin B oder gegen Nystatin sind selten. Einige Spezies wie C. lusitaniae und C. guilliermondii sind jedoch primär resistent gegen Amphotericin B. Der Mechanismus der Polyenresistenz bei Candida scheint mit einer Reduktion des Ergosterolgehaltes einherzugehen.

Ein Problem des Amphotericin B sind die verursachten Nebenwirkungen (v.a. Nephrotoxizität). Durch den Einsatz der neueren liposomalen Amphotericin B-Zubereitungen konnte die Nephrotoxizität, bei vergleichbarer Wirksamkeit, reduziert werden. 

Die Imidazole (z.B. Ketoconazol) und Triazole (z.B. Fluconazol) hemmen die Ergosterolsynthese durch Blockierung des Cytochrom-P450 abhängigen Enzyms 14α-Demethylase. Die Folge ist eine Akkumulation toxischer Ergosterolvorstufen, Verminderung an Ergosterol mit resultierender Störung der Membranstruktur und Inhibition einiger membrangebundener Enzyme. Durch den weit verbreiteten und, v.a. bei HIV-Patienten, langdauernden Einsatz der Azole kam es zu einer Häufung von Infektionen durch Azol-resistente Candida-Stämme und zu einer Selektion von Candida-Spezies mit intrinsischer Resistenz gegen Fluconazol wie C. krusei und C. glabrata. Fluconazol wird von der Substanzgruppe der Azole am häufigsten gegen CandidaInfektionen eingesetzt.

Inzwischen sind verschiedene zur Resistenz führende Mechanismen identifiziert worden:

• Hochregulation von Multidrug Efflux Transporter Genen (ABC Transporter Gene und Major Facilitator Gen)
• Aminosäuresubstitution im Erg11p Protein (=Zielstruktur der Azole)
• Hochregulation des ERG11Gens
• Veränderungen in der Sterolzusammensetzung durch eine fehlende Aktivität der Steroldesaturase, die durch das Erg3 Gen kodiert wird.

Voriconazol, ein Vertreter der Triazole, hat ein breites Wirkungsspektrum, das sowohl Candida als auch Aspergillus einschließt (Walsh TJ et al. (2002). Es ist in Europa u.a. zur Behandlung schwerer, Fluconazol-resistenter Candida-Infektionen zugelassen. Im November 2006 wurde Posaconazol zur Prophylaxe und First-Line-Therapie bei oropharyngealen Candidosen zugelassen. In Europäischen Studien zeigte die große Mehrheit der Candida-Isolate eine hohe Sensibilität gegen diese Azole (Tortorano AM et al.2006).

Allylamine: Die Allylamine mit ihrem Hauptvertreter Terbinafin greifen ebenfalls in die Ergosterolbiosynthese ein, ihre Zielstruktur ist die Squalenepoxidase. Sie werden in der Behandlung von Infektionen durch Dermatophyten eingesetzt. Resistenzen sind beim Menschen bisher nicht bekannt. 

5-Flucytosin:  5-Flucytosin, ein Pyrimidin-Analogon mit fungistatischer Wirkung wird in der Zelle durch die Cytosin-Permease in 5-Fluoruracil umgewandelt; dieses interferiert mit der Nukleinsäure- und Proteinsynthese. Bei einigen Candida-Spezies, u.a. C. albicans Serotyp B, C. glabrata und C. krusei finden sich nicht selten primäre Resistenzen (Perea S et al. 2002). Da es auch rasch zum Auftreten sekundärer Resistenzen kommt, wird 5-Flucytosin überwiegend in Kombination mit Amphotericin B oder Fluconazol eingesetzt. Zum Wirkspektrum zählt neben Candida auch Cryptococcus Neoformans.

Echinocandine: Die neueste Substanzklasse mit einem völlig neuem Angriffspunkt bilden die Echinocandine. Sie zählen zu den Lipopeptiden, die aus einem zyklischen Hexapeptid mit N-verknüpften Fettsäureseitenketten aufgebaut sind . Die Echinocandine entfalten ihre antimykotische Wirkung durch nicht-kompetitive Hemmung der β–1,3-Glucan Synthetase und stören dadurch die Zellwandbiosynthese (Ghannoum MA et al. 1999). Mit Caspofungin wurde der erste Vertreter dieser Substanzgruppe 2001 von der EMEA zugelassen. Verschiedene Studien belegen eine gute Wirksamkeit von Caspofungin im Vergleich zu Amphotericin B und Fluconazol in der Therapie der oropharyngealen und ösophagealen Candidiasis (Villanueva A et al. 2002). Von klinischer Bedeutung ist auch die gute Wirksamkeit von Caspofungin gegen Azol-resistente Candida. Insgesamt können die Echinocandine als Fortschritt in der antimykotischen Therapie betrachtet werden. Das Protein Fks1p, die katalytische Untereinheit der β–1,3-Glucan Synthetase, ist vermutlich die Zielstruktur der Echinocandine (Douglas CM et al. 1997).

S.weiterhin unter: Candidose, intertriginöse; Candidose, enterale; Candida-Sepsis; Candida-Granulom; Candidose der Mundschleimhaut; Vulvovaginale Candidose;

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