B-Lymphozyt

B-Lymphozyten, auch als B-Zellen bezeichnet (Hinweis: B-Lymphozyten wurden ursprünglich nach ihrem Bildungsort in der Bursa Fabricii bei Vögeln so benannt; nachträglich erhielt das „B“ seine Bedeutung von „bone marrow“, dem Knochenmark, da die hämatopoetischen Vorläuferzellen, dort generiert werden). B-Zellen gehören zu den Leukozyten und entwickeln sich im Knochenmark aus hämatopoetischen Vorläuferzellen, den lymphoiden Stammzellen. Bei ihrer Entwicklung brauchen B-Zellen enge Interaktion mit Knochenmarksstromazellen, die für die Interaktion VCAM-1, für die Differenzierung SCF (Stammzellfaktor) und weitere Wachstumsfaktoren wie Interleukin-7 zur Verfügung stellen. Im Knochenmark werden sowohl der Isotyp wie auch die Spezifität der B-Zellen determiniert. B-Lymphozyten bzw. die B-Plasmazellen und die von ihnen gebildeten Antikörper stellen die zentralen Elemente des humoralen Immunsystems dar. 

Antigenerkennung durch B-Zellen: Ein grundlegender Unterschied zwischen B- und T-Zellen liegt in der unterschiedlichen Art und Weise ein Antigen zu erkennen. T-Zellen binden mit Hilfe ihres T-Zell-Rezeptors lediglich Peptid-Fragmente des Antigens, nachdem diese (nach entsprechender Prozessierung) auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen (zusammen mit deren MHC-Molekül) als Antigen-MHC-Komplex präsentiert werden (s.u. Antigenpräsentation).

B-Lymphozyten hingegen heften sich mittels eines exakt passenden Antikörpers an ein eingedrungenes Antigen (z.B. an ein Bakterium) um dieses zu eliminieren. Die Antigenerkennung und -bindung führt zu monospezifischer Antikörperproduktion. Im Knochenmark erfahren die ausreifenden B-Zellen auch eine negative Selektion, indem sie mit Autoantigenen kontaktiert werden. B-Zellen, die während ihrer Ausreifung im Knochenmark auf körpereigene Antigene reagieren, sterben in den allermeisten Fällen durch Apoptose ab. Allerdings lassen sich im Blut von gesunden Menschen geringe Mengen an autoreaktiven Zellen, unter anderem gegen Thyreoglobulin oder auch Kollagen, nachweisen. Zellen, die das Keimzentrum verlassen, differenzieren zu Gedächtnis-B-Zellen oder zu Antikörper sezernierenden Plasmazellen.

Stadien der B-Zell-Entwicklung: Das erste Stadium der B-Zell-Entwicklung stellen die Pro-B-Zellen dar (frühe und späte Pro-B-Zelle), die sich aus der lymphoiden Stammzelle entwickeln. In Pro-B-Zellen erfolgt die Umordnung der schweren Kette. Im Falle einer produktiven Genumlagerung wird dabei eine so genannte schwere μ-Kette gebildet, was zum Eintritt in das Stadium der Prä-B-Zelle führt.

Im ersten Prä-B-Zell-Stadium, der so genannten großen Prä-B-Zelle (CD43^+, CD40⁺, CD19⁺, CD20⁺), wird die schwere μ-Kette, zusammen mit einem Ersatz für die leichte Kette in Form eines Prä-B-Zell-Rezeptors,  auf der Zelloberfläche exprimiert.

Die große Prä-B-Zelle teilt sich mehrfach. Sie reift schließlich weiter zu der kleinen Prä-B-Zelle, die keinen Prä-B-Zell-Rezeptor mehr bilden und nur noch über intrazelluläre schwere μ-Ketten verfügt. In der kleinen Prä-B-Zelle wird mit der V-J-Umordnung der leichten Kette begonnen.

Nachdem die Gene für die leichte Kette erfolgreich rearrangiert wurden, geht diese Zelle in das Stadium der unreifen (naiven) B-Zelle über. Die unreife oder naive B-Zelle vermag IgM als erstes B-Zell-Rezeptormolekül auf der Oberfläche zu exprimieren. Weiterhin exprimiert  die naive B-Zelle CD45⁺, CD19⁺, CD20⁺, CD40⁺.  

Unterschiedliche B-Zell-Typen: Neben den verschiedenen Reifungs- und Endstadien von B-Zellen gibt es zwei grundlegend unterschiedliche Typen von B-Zellen.

• B2-Zellen: Sie stellen das Gros der B-Zellen.
• B1-Zellen: B1-Zellen sind größer als B2-Zellen und kommen vor allem in der Bauchhöhle vor. In der Milz machen sie insgesamt nur etwa 5 % der B-Zellen aus, in peripheren Lymphknoten fehlen sie komplett. Sie reagieren relativ schwach auf Proteinantigene, dafür stärker auf Kohlenhydratantigene. B1-Zellen unterscheiden sich durch bestimmte Oberflächenmarker von den B2-Zellen. Sie exprimieren weniger stark IgD, kein CD23; dafür deutlich stärker IgM und CD43.
• Daneben existieren noch Marginalzonen-B-Zellen (MZ B-Zellen). Diese findet man in der Marginalzone der Milz und stellen dort etwa 5 % der B-Zellen. Sie sind ein wichtiger Bestandteil der frühen Immunantwort gegen Krankheitserreger.

Aktivierung von B-Zellen:

T-Zell-abhängige Aktivierung:  Nach einem ersten Antigenkontakt wird der Isotopen-Switch (Klassenwechsel) eingeleitet. B-Zellen sind befähigt bis zu 10¹³ unterschiedliche Antikörper zu produzieren. Jede B-Zelle verfügt über etwa 10.000 Antikörpermoleküle an ihrer Zelloberfläche. Bei der Antikörperbildung sind etwa 300 Gene involviert. Diese werden bei der Bildung eines spezifischen Antikörpers jeweils neu arrangiert (sog. Komplex-Gene).  Zur Bildung eines spezifischen Antikörpers sind 2 Signale notwendig. Das erste Signal entsteht durch die Kreuzvernetzung des Antigenrezeptors an der Oberfläche der Zelle, nachdem dieser ein passendes Antigen gebunden hat. Das zweite Signal geht von einer T-Helferzelle aus. Dabei wird das Antigen – nach seiner Bindung an den B-Zell-Rezeptor – ins Zellinnere der B-Zelle aufgenommen, dort prozessiert und schließlich zusammen mit einem MHC-Molekül an der Oberfläche der B-Zelle einer T-Zelle präsentiert. Die T-Zelle kann mit Hilfe ihres T-Zell Rezeptors (TCR) an diesen Antigen-MHC-Komplex binden. Die T-Zelle aktiviert nun die B-Zelle indem sie verschiedene Zytokine (Interleukin-2, Interleukin-4, Interleukin-5, Interferon alpha, TGF-beta) sezerniert. Dieses Zytokinmuster induziert eine klonale Expansion der B-Zelle und ihre Differenzierung in eine Antikörper-produzierenden B-Zelle (Plasmazelle).

T-Zell-unabhängige Aktivierung von B-Zellen: Einige Antigene induzieren T-Zell-unabhängig B-Zell-Antworten. Sie benötigen demnach nur ein einziges Signal, das durch Kreuzvernetzung der B-Zell-Rezeptoren erzeugt wird. Vor allem repetitive Polysaccharid-Motife, wie sie an der Oberfläche von Bakterien vorkommen, werden auf diese Weise erkannt und gebunden. Durch dieses Signal ist ein T-Zell- und CD40- unabhängiger Klassenwechsel möglich. Dieser T-Zell-unabhängige Klassenwechsel führt zu IgG-Antikörpern, die spezifisch gegen zahlreiche mikrobielle Antigene gerichtet sind (z.B. Bakterienlipopolysaccharide). Hierbei spielen weiterhin Toll-like-Rezeptoren (TLR) oder auch der „transmembrane activator and cyclophilin ligand interactor“ auch TACI genannt, zusammen mit IL-4, TGF-beta oder Interferon gamma, eine mitentscheidende Rolle.   

AID-ein Schlüsselenzym: Der Klassenwechsel bei der B-Zell-Reifung benötigt AID (activation induced cytidine deaminase), ein Schlüsselenzym, das im Zuge der B-Zell-Aktivierung, hochreguliert wird. Hierbei spielt NF-κB eine entscheidende Rolle, AID bewirkt durch Erzeugung zahlreicher Punktmutationen in der variablen Region gemeinsam mit der Uracil-DNA-Glykosilase (UNG). B-Zellen mit höherer Affinität können das Antigen besser binden und effektiver präsentieren, was einen Selektionsvorteil darstellt und im Ergebnis die Bildung spezifischerer Antikörper ermöglicht. Dieser Vorgang wird als Affinitätsreifung bezeichnet. Die Antigenaffinität des neuen BCRs der Zentrozyten wird mit Hilfe von T-Zellen und follikulären dendritischen Zellen im Keimzentrum überprüft. Rezeptoren mit geringerer Affinität oder Autoreaktivität führen die Zelle der Apoptose zu.    

Der Klassenwechsel (zu IgG, IgA oder IgE) wird ebenfalls von der AID durch Rekombinationen im konstanten Bereich des Ig-Gens vermittelt. Für das Überleben von B-Zellen in der Peripherie ist ein intakter BCR (B-Zell-Rezeptor) und die Bindung des Überlebensfaktors BAFF (B-cell activating factor from the TNF family) an seinen Rezeptor BAFF-R erforderlich.

Migrationsverhalten von B-Zellen: Das Migrationsverhalten von B-Zellen wird entscheidend über Chemokin-Rezeptoren gesteuert. Die zelluläre Expression der Rezeptoren leitet im Zusammenspiel mit der Ligandenexpression in lymphatischen und entzündlichen Geweben die entsprechenden Leukozyten an den Ort des immunologischen Geschehens. Chemokin-Rezeptoren wie CXCR4, CXCR5 und CCR7 (s.u. den jeweiligen Liganden) vermitteln die Migration und Rezirkulation von Leukozyten in primäre und sekundäre lymphatische Organe. Inflammatorische Chemokinrezeptoren wie CXCR3 (s.u. CXCL3) Antigenkontakt hochreguliert und iduzieren die Migration derB-Zellen in entzündliches Gewebe. 

Normwert: 1.500-4.000 Zellen/µl

Beim Menschen gibt es rund 10 ⁹ bis 10¹³ verschiedene, spezifische B-Lymphozyten, die sich durch ihre Antigen-Rezeptoren unterscheiden und durch V(D)J-Rekombination entstehen. B-Lymphozyten tragen auf ihrer Oberfläche eine Reihe von Oberflächenmarkern, die funktionell eminent wichtig sind und zu ihrer Identifizierung verwendet werden können. Neben den membranständigen Immunglobulinen  zählen dazu z. B. CD19, CD20 und CD21.