Mogamulizumab

Mogamulizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den Chemokinrezeptor 4 (CCR4), der sich bei verschiedenen T-Zell-Lymphomen bewährt hat. Er wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS) zugelassen, die mit mindestens einer vorherigen Therapielinie behandelt wurden (Moore DC et al. 2020). Mogamulizumab zeigte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Vorinostat bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer MF oder SS.

Mogamulizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der selektiv den C-C-Chemokinrezeptor 4 (CCR4) bindet, der auf der Oberfläche maligner T-Lymphozyten überexprimiert wird und die Extravasation der T-Lymphozyten in die Haut unterstützt. CCR4 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor für CC-Chemokine und ist am Zellverkehr von Lymphozyten zu verschiedenen Organen einschließlich der Haut beteiligt.

In präklinischen Studien konnte in vitro und in vivo nachgewiesen werden, dass die Bindung von Mogamulizumab an CCR4 auf der Oberfläche der T-Lymphozyten eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität auslöst, wodurch die Population der markierten T-Lymphozyten verringert wird. Nach Bindung von Mogamulizumab an CCR4 auf der Oberfläche der Zielzelle kommt es dann zur Aktivierung von natürlichen Killerzellen, die anschließend die Zerstörung der Zielzelle vermitteln.

Biotransformation: Der Stoffwechselweg von Mogamulizumab ist nicht beschrieben, doch es wird erwartet, dass Mogamulizumab auf die gleiche Weise wie endogenes IgG über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird. Elimination: Nach einer PK-Populationsanalyse beträgt der geometrische Mittelwert (% Variationskoeffizient [CV%]) der Clearance (CL) 12,0 ml/h (83,7%) und der geometrische Mittelwert der Eliminations-Halbwertzeit (t1/2) 17 Tage (65,5%).

Mogamulizumab ist der erste CCR4-Inhibitor seiner Klasse und stellt eine neue Option für die Behandlung von rezidivierten oder refraktären kutanen T-Zell-Lymphomen dar. Mogamulizumab wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Mycosis fungoides bzw. dem Sézary-Syndrom, die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben. Hierbei handelt es sich um die beiden häufigsten Subtypen kutaner T-Zell-Lymphome (Tawa M et al. (2019).

Aus Vorsichtsgründen soll Mogamulizumab während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es ist bekannt, dass IgG-Antikörper beim Menschen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und bald darauf auf niedrige Konzentrationen absinken. Daher kann in diesem kurzen Zeitraum ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Danach könnte Mogamulizumab bei klinischer Notwendigkeit während der Stillzeit verabreicht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Mogamulizumab als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten. Die Anwendung erfolgt wöchentlich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des ersten 28-tägigen Zyklus. Anschließend erfolgen die Infusionen alle zwei Wochen an den Tagen 1 und 15 jedes nachfolgenden 28-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.

Unter der Anwendung von Mogamulizumab kam es sehr häufig (≥1/10) zu folgenden Nebenwirkungen (Blackmon AL et al. 2020):

• infusionsbedingte Reaktionen (32 %)
• Arzneimittelexantheme (20 %)
• Durchfall (23 %)
• Müdigkeit (22 %)

Weiterhin:

• peripheres Ödeme
• Fieber
• Infektionen

Schwere Nebenwirkungen in klinischen Studien waren respiratorische Insuffizienz des Schweregrades 4 (1,1%), Nebenwirkungen des Schweregrades 5 waren Polymyositis und Sepsis (jeweils 0,5%).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Mogamulizumab liegen nicht vor.

In der offenen, internationalen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (MAVORIC-Studie) wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom in 61 medizinischen Zentren rekrutiert. 372 in Frage kommende Patienten erhileten nach dem Zufallsprinzip wöchentlich 1,0 mg/kg Mogamulizumab (n=186) intravenös für den ersten 28-Tage-Zyklus, dann an den Tagen 1 und 15 der nachfolgenden Zyklen oder täglich 400 mg Vorinostat (n=186). Die Patienten waren über 18 Jahre alt und hatten mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten, die zu keiner Verbesserung der Progression führte oder eine Toxizität hervorrief (Kim YH et al. 2018).

Ergebnis: Die Mogamulizumab-Therapie führte im Vergleich zur Vorinostat-Therapie mit 3,1 Monaten [2,9–4) zu einem überlegenen progressionsfreien Überleben. Mogamulizumab verlängerte so das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Vorinostat signifikant Nebenwirkungen vom Grad 3–4 jeglicher Ursache wurden bei 75 (41%) von 184 Patienten in der Mogamulizumab-Gruppe und 76 (41%) von 186 Patienten in der Vorinostat-Gruppe berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse jeglicher Ursache Patienten in der Mogamulizumab-Gruppe waren Fieber  bei 8 (4%) Patienten und Erysipele bei 5 (3%) Patienten. In der Vorinostat-Gruppe kam es jeweils bei 6 (3%) Patienten zu Erysiplen sowie Lungenembolie und bei 5 (3%) Patienten zu Sepsis. Zwei (67%) von drei Todesfällen während der Behandlung mit Mogamulizumab (aufgrund von Sepsis und Polymyositis) und drei (33%) von neun Todesfällen während der Behandlung mit Vorinostat (zwei aufgrund von Lungenembolie und einer aufgrund von Bronchopneumonie) wurden als Folge der Behandlung angesehen.

1. Blackmon AL et al. (2020) Spotlight on Mogamulizumab-Kpkc for Use in Adults with Relapsed or Refractory Mycosis Fungoides or Sézary Syndrome: Efficacy, Safety, and Patient Selection. Drug Des Devel Ther 14:3747-3754. 
2. Ishida Tet al. (2006) CCR4 as a novel molecular target for immunotherapy of cancer. Cancer Sci 97:1139-1146.
3. Kim YH et al. (2018) Mogamulizumab versus vorinostat in previously treated cutaneous T-cell lymphoma (MAVORIC): an international, open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol19:1192-1204.
4. Moore DC et al. (2020) Mogamulizumab: An Anti-CC Chemokine Receptor 4 Antibody for T-Cell Lymphomas. Ann Pharmacother 54:371-379.
5. Tawa M et al. (2019) Cutaneous T-Cell Lymphoma: Optimizing Care in Patients Receiving Anti-CCR4 Monoclonal Antibody Mogamulizumab. Clin J Oncol Nurs 23:E73-E80. 
6. Yoshie O et al. (2015) CCR4 and its ligands: from bench to bedside. Int Immunol 27:11-20.