Zytostatika, Einteilung

Substanzen aus verschiedenen Wirkstoffklassen, die eine antineoplastische Wirkung besitzen. Im engeren Sinne versteht man unter dem Begriff "Zytostatika" die konventionellen unselektiven Zytostatika, die mit einem breiten Spektrum unselektiv das Wachstum proliferierender Zellen,also Tumorzellen aber auch das von gesunden Zellen mit einer hohen Proliferationsrate hemmen (s.a. antineoplastische Tumortherapeutika).

Konventionelle Zytostatika (unspezifisch/unselektiv zytotoxisch auf proliferierende, somit auf Tumorzellen aber auch auf gesunde Zellen wirksame Chemotherapeutika)

• Antimetabolite
• Alkylierende Zytostatika
• Topoisomerase-Hemmer
• Mitosehemmer
• Zytostatisch wirksame Antimetabolite
• Sonstige
  • Asparaginase, Hydroxyharnstoff, Radium-223-dichlorid

Einteilung nach Substanzgruppen und Substanzen: 

Antimetabolite

• Folsäure-Analoga
  • Methotrexat
  • Pemetrexed
• Purin-Analoga
  • 6-Mercaptopurin
  • Pentostatin
  • Cladribin
• Pyrimidin-Analoga
  • 5-Fluorouracil
  • Capecitabin
  • Gemcitabin

Alkylierende Zytostatika

• Stickstoff-Lost-Derivate
  • Cyclophosphamid
  • Trofosfamid
  • Ifosfamid
  • Chlorambucil
  • Melphalan
• Nitrosoharnstoffe
  • Carmustin (BCNU)
  • Lomustin (CCNU)
• Platinverbindungen

  • Carboplatin

  • Oxaliplatin

• Weitere alkylierende Substanzen ◦Procarbazin
  • Temozolomid

Topoisomerase-Hemmer

• Topotecan
• Irinotecan
• Etoposid (Hemmstoff der Topoisomerase II)
• Teniposid

Mitosehemmer

• Vinca-Alkaloide
  • Vinblastin
  • Vincristin
• Taxane
  • Paclitaxel
  • Docetaxel
  • Cabazitaxel

Zytostatisch wirksame Antibiotika

• Daunorubicin
• Doxorubicin
• Bleomycin

Sonstige Zytostatika

• Asparaginase
• Hydroxyharnstoff
• Radium-223-dichlorid

Der Zellzyklus läuft bei der Tumorzelle stets nach dem gleichen Muster ab. Er besteht aus

• Mitose (Kern-bzw. Zellteilung)
• Interphase (G1-S-G2-Phase
• Ruhephase (G0-Phase).

Auch Tumorzellen können aus der G1- in die G0-Phase (Ruhephase) übertreten und nach Anregung durch Wachstumsfaktoren wieder zurück in die G1-Phase gelangen. Tumorzellen sind in der G0-Phase gegen die meisten Zytostatika wenig empfindlich.

Der Zellzyklus wird an Kontrollpunkten (sog. Check-points) beim Übergang von der G1-Phase zur S-Phase sowie von der G2-Phase zur M-Phase auf Fehler überprüft. Werden am Ende der G1-Phase DNA-Schäden erkannt, so kommt es entweder zur DNA-Reparatur oder bei irreparablen Schäden zur Apoptose. Die Steuerung der Check-points erfolgt durch Zykline und zyklinabhängige Kinasen (CDK), die durch Protoonkogene bzw. deren Produkte aktiviert werden. Protoonkogene sind Gene normaler Zellen, die für Proteine kodieren, die am Zellwachstum beteiligt sind (wachstumsfördernd).

Hierzu gehören:

• Wachstumsfaktoren z.B. EGF, VEGF
• Wachstumsfaktor-Rezeptoren z.B. EGFR, VEGR, IGFR
• Kinasen, die an der Signaltransduktion beteiligt sind, z.B. RAF (Serin-Threonin-Kinase) oder mTOR
• DNA-Bindungsproteine, z.B. MYC, FOS, MYB

Weiterhin spielen bei den Check-points neben den Protoonkogenen auch Tumorsuppressorgene (kodieren für wachstumshemmende Proteine) eine wichtige Rolle, so das Produkt des Tumorsuppressorgens p53. Das p53-Protein ist ein Transkriptionsfaktor der eine Arretierung des Zellzyklus oder eine gezielte Apoptose initiiert (Apoptose-Gen).

Tumorgenese: Hierbei gilt ganz allgemein, dass die Kontrollmechanismen an den Checkpoints nicht mehr funktionieren, sodass das Gleichgewicht zwischen Zellwachstum und Zelltod  zugunsten des Zellwachstums verschoben ist. Durch Mutationen von Protoonkogenen entstehen Onkogene, die das Wachstum der Zellen ungehemmt stimulieren. Treten zusätzlich Mutationen in den Tumorsuppressorgenen auf  (häufig mutiertes p53), dann kommt es in den nächsten Zellzyklen zu weiteren Kopierfehlern. Der Zellzyklus wird auf Grund der fehlenden Kontrollmechanismen an den Check-points nicht mehr angehalten. Die Tumorzellen wachsen ungehindert.